腺病毒导致肝炎与COVID-19的相关性研究

人类腺病毒感染通常会引起轻微的上呼吸道、胃肠道或眼部感染。但腺病毒感染引起的肝功能障碍很少见，在免疫功能正常的患者中，它通常是一种自限性疾病，仅在免疫抑制个体中，尤其是儿童，它可能导致显著的发病率和死亡率。

腺病毒的传染源、传播途径和易感者

人类腺病毒是一种双链、无包膜的DNA病毒。感染可以通过接触受感染的个体或通过潜伏病毒的重新激活而获得。传播通过呼吸道、接触受感染的组织或血液、结膜接种、污染物或粪口途径发生。在免疫功能低下的个体中，例如实体器官移植或干细胞移植的接受者、接受化疗的患者或患有先天性免疫缺陷综合征的患者，腺病毒可引起严重感染，可局部或播散，累及呼吸道或胃肠道、心脏、胰腺、肝脏、结膜、脑膜和大脑。在没有免疫功能低下的新生儿中也有严重感染的报道。

腺病毒肝炎的临床特点

腺病毒性肝炎是腺病毒感染的一种罕见表现。常见的症状包括发烧、不适和腹泻，黄疸和肝肿大并不常见。腺病毒肝炎在肝移植受者中最常见，并且会影响呼吸道、胃肠道和泌尿道。其中实体器官移植受者的危险因素包括年龄、同种异体移植类型和免疫抑制程度，接受器官移植的5岁以下的儿童面临更高的风险。

COVID-19感染的肝脏表现

与轻度疾病患者相比，重症COVID-19患者的肝功能障碍更为常见。COVID-19患者出现肝功能障碍主要与预后不良有关。肝硬化和COVID-19感染患者也可能出现新发肝功能失代偿。其可能机制包括病毒对肝细胞的直接作用；对COVID-19的经验性用药导致的药物性肝损伤；患有严重COVID-19感染的患者可能会出现败血症和感染性休克，这也可能导致转氨酶水平升高。

图1 COVID-19感染患者的肝损伤机制

呼吸道感染的腺病毒流行病特点

一项国内研究报告了相关数据。2017年1月—2019年12月，湖州市第一人民医院对严重的急性呼吸道感染（Severe acute respiratory infections，SARI）住院患者采集鼻咽拭子共657份，进行多重实时荧光定量PCR筛查人类腺病毒和其他常见呼吸道病毒。人类腺病毒是检测到的第二常见病毒病原体，检出率为7.08%。在所有测试的年龄组中都发现了人类腺病毒感染（0~65岁）。15岁以下儿童占感染者的84.62%（44/52）。春—初秋季节人类腺病毒感染活性较高。在住院SARI病例中发现属于4个物种（HAdV-A、B、C、E）的7种不同类型的人类腺病毒，其中HAdV-B3 是最普遍的人类腺病毒类型，其次是HAdV-B7和HAdV-E4。

表2 不同年龄和性别的SARI住院患者中人类腺病毒阳性情况

COVID-19与腺病毒的交叉点

从目前已发表的流行病学调查显示，对于近期发生的不明原因肝炎，腺病毒可能是病因，但这一病毒所致肝炎与COVID-19有关的可能原因是日常腺病毒感染存在流行期，而新冠病毒的到来致使病毒之间存在交叉点，从而可能造成重症。故腺病毒主要还是作为呼吸道感染的主要病原体，且尤其出现在15岁以下免疫力较差的儿童中。目前处于腺病毒的流行季节，在新冠疫情不断蔓延的情况下，病毒的交叉感染可能促使其他重症发生。另外，若患儿自身体质不佳，免疫力下降，腺病毒也存在变异可能。

腺病毒载体疫苗的安全性

首先明确疫苗的作用是通过诱导抗体和记忆T样细胞人为地激活有益的免疫反应。腺病毒载体疫苗是由复制缺陷型腺病毒载体和靶DNA组合而成的重组疫苗，如含有复制缺陷型腺病毒5型载体和全长刺突基因的Convidecia疫苗。因此，免疫参与者可以产生S蛋白，从而引起保护性免疫反应。来自武汉的健康中国人的临床试验（Ⅰ期：针对18~60岁的成年人；Ⅱ期：针对18岁以上的参与者，13.0% ≥ 55岁），疫苗组76.0%和48.0%安慰剂组在接种疫苗后28 d内至少经历了一次或多次不良事件。疫苗组共有74.0%的参与者在接种疫苗后14 d内报告了至少1次主动提出的不良反应，这显着高于安慰剂组的 37.0%。最常见的局部不良反应是疼痛，56.0%的疫苗接种者和9.0%的安慰剂接受者报告。疫苗组和安慰剂组最常见的全身性反应分别是疲劳（34.0%对17.0%）、发热（16.0%对10.0%）和头痛（28.0%对13.0%）。疫苗组的所有上述指标均显着高于安慰剂组。疫苗接种后14 d内未经请求的不良反应在各组之间没有差异。在28 d内没有记录到与疫苗相关的严重不良事件。

图2 腺病毒疫苗的设计和操作原则

干预手段

对于腺病毒感染，尤其是可能的不明原因肝炎，首先要做到切断传播途径，做好防护措施，防止接触和飞沫传播的可能；同时要重视院内防控措施，以防止医院内交叉感染。目前治疗方法仍为对症治疗，没有经证实有效的腺病毒肝炎治疗方法，利巴韦林、西多福韦和静脉注射免疫球蛋白等的功效尚不清楚，还需要进一步研究。

来源：

Ali S, Prakash S, Murali AR. Hepatic Manifestations of Nonhepatotropic Infectious Agents Including Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2, Adenovirus, Herpes Simplex Virus, and Coxiella burnetii. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50(2):383-402. doi:10.1016/j.gtc.2021.02.012

参考文献：

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