《2022血液大咖谈》第八讲｜赵谢兰教授解答血友病“抑制物风险与管理”

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来！本期的《血液大咖谈》我们非常荣幸邀请到了中国科学技术大学第一附属医院吴竞生教授作为主席，中南大学湘雅医院赵谢兰教授作为分享嘉宾，于4月22日围绕血友病“抑制物风险与管理”主题展开线上交流。

图1: 《2022血液大咖谈》第8期直播

血友病是一种单基因的X连锁隐性疾病，其主要特征是出现活性凝血活酶生成障碍。无论是缺少凝血因子Ⅷ的血友病A型，还是缺少凝血因子FIX的B型，都会具有轻微创伤后不受控制的出血倾向，其中关节内和肌肉内出血是血友病主要的临床表现。

赵谢兰教授介绍，抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗最严重的并发症。血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗体。发生抑制物的患者，应用凝血因子VIII/IX治疗无效，抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗后，发生免疫反应所引起的较严重的医学问题，是血友病最严重的并发症。

赵谢兰教授表示抑制物产生有以下几个临床表现：

（1）患者出血倾向增加；

（2）FVIII用量增加；

（3）替代治疗后FVIII水平的升高达不到预期标准；

（4）替代治疗的临床疗效降低，表现为止血时间突然延长，没有达到应有的止血速度；

（5）替代治疗的维持时间缩短。

抑制物发生的真正风险是多少？

抑制物的累积发生率因治疗方式不同，差异巨大。曾有研究表明，使用多个低、中纯度血源性产品时，抑制物累积发生率在20.3%-33%之间，平均25.9%：高滴度抑制物发生率在19.2%-26.4%之间，平均21.9%。使用单个血源性产品的患者，抑制物累积发生率较低，在0%-12.4%之间，平均6.8%；高滴度抑制物发生率在0%-2.5%之间，平均1.4%。使用单个重组因子产品时，抑制物累积发生率在36%-38.7%之间，平均37.5%；高滴度抑制物发生率在11.3%-18%之间，平均15.1%。

图2: 抑制物的累积发生率——因治疗方式不同，差异巨大

另外，CANAL研究与PedNet队列研究认为，使用血源和转换重组因子抑制物产生无差异，其中PedNet队列更新至2021年，1076例重型未经治血友病A患者（PUPs）中，抑制物阳性率为31%，22.6%高滴度。但是，不同来源的FVIII抑制物风险相关研究结果尚不统一。SIPPET研究为一项随机、对照研究，264例末经治疗的重型血友病A患者随机分入血源性因子治疗组或重组因子治疗组，研究结果显示，重组因子组的累积抑制物发生率为44.5%，显著高于血源因子组的26.8%，高滴度的累积发生率，重组因子组为28.4%，血源性因子组为18.6%，未达统计学显著性，因此实验结果受到EMA（欧洲药品管理局）质疑。

图3: 现有证据不支持血源和重组因子存在差异的结论

现有资料表明，对于重型血友病抑制物阳性患者而言，50%的患者FVIII/IX抑制物发生在开始接受治疗后的前20个暴露日，95%发生在前50个暴露日。同时，RODIN研究发现，严重出血和外伤时使用强化或大剂量持续F VIII/输注容易形成抑制物。另一方面，现有数据表明，含有VWF的血源性FVIII具有较轻的免疫源性，特别是PUP，有利于免疫耐受的建立。“不同FVIII的转换与首次暴露的年龄，是目前国内外学者共同关注的话题。”

赵谢兰教授总结道：“相比于在既往经过治疗的（PTP）中国重度/中度血友病A患者，重型PUP患者是抑制物发生率最重的患者群体，但目前关于不同类型、不同来源的FⅧ抑制物风险的研究结果尚不统一，并且治疗方式可能影响抑制物的发生，通过预防治疗减少出血带来的炎症刺激可能减少抑制物发生。”

抑制物发生有哪些危险因素？

“个体和患者层面，基因突变类型产生较大影响。”赵谢兰教授说道。

单一区域发生突变，抑制物发生风险为24%，多个区域发生突变，抑制物发生风险高达88%，大的缺失的抑制物发生风险达40%。而重链突变，抑制物发生风险17%，轻链突变，抑制物发生风险40%，无义突变的抑制物风险为30%，内含子22倒位，抑制物风险为20%~60%。因此，抑制物产生的风险与基因突变具有很大关联。

图4: 基因突变类型与抑制物产生

另外，基因多态性与抑制物的产生亦相关，包括与抑制物发生相关的基因——免疫调节相关基因和HLA（人类白细胞抗原）相关基因，一些基因多态性会增加抑制物发生风险，一些会降低抑制物发生风险。

图5: 抑制物产生的机率

简而言之，抑制物的发生主要受患者基因因素的影响，不仅限于FVIII基因突变，也包括其他免疫功能相关的基因多态性。患者群体层面，重型PUP患者是抑制物发生的主要风险群体，但PTP患者同样可能发生抑制物，抑制物发生率为0.15-0.3/100治疗年。

抑制物的应对策略

免疫耐受诱导治疗（ITI）是指让抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子产品，从而达到外周免疫耐受。ITI是目前公认且唯一清除抑制物的方法，针对血友病A抑制物的ITI治疗，成功率达57%~91%。不同剂量的ITI成功率报道显示，相对于高剂量（200-300IU/kg/d）治疗方案中87%的成功率，低剂量（50upto3-4 weeks，then25）的治疗方案也可达到83%的成功率。

图6: 抑制物的应对策略

综上，ITI是应对抑制物发生的主要手段。已有研究表明，中小剂量ITI疗效可靠，长期诱导成功率与大剂量ITI相似。值得关注的是，安佳因在三期临床数据中PTP患者转换，不论按需还是预防治疗均无抑制物形成。

据悉，我国自主研发的国产重组FⅧ——安佳因，是一种B区缺失FⅧ，保留的氨基酸序列与天然FⅧ完全一致。2021年7月20日，国家药监局核准签发了注射用重组人凝血因子VIII（商品名：安佳因）的《药品注册证书》，拟用于成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防。3期研究中总计7024暴露日，0抑制物（截至2020.12数据）。预防治疗LTE研究累积15615暴露日，单一患者达300暴露日，均无抑制物产生。另外，安佳因预防治疗年化出血率也低于已上市FVIII。

图7: 安佳因3期临床研究结果

吴竞生主席点评

本次课程分享结束后，吴竞生主席总结道，抑制物是影响血友病患者的最严重且最具挑战的并发症。如若患者对替代疗法产生耐药性，将使出血发作变得更难治疗。另外，PUP患者、重型血友病患者是抑制物发生的主要人群，而不少研究均证实预防治疗可减少抑制物发生。同时，她强调，更换因子治疗药物类型，不是抑制物产生的主要原因，而抑制物发生也会受到患者基因多态性的影响，包括FVIII基因突变和免疫相关多态性。值得注意的是，PTP患者产品转换不增加抑制物风险，国产因子安佳因三期临床数据中PTP患者“0”抑制物发生，相信在未来能为更多的患者带来受益。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。

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