《2022血液大咖谈》第七讲｜刘泽林教授解答血友病“预防治疗”方案

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来！本期的《血液大咖谈》我们非常荣幸邀请到了厦门大学附属第一医院王思力教授作为主席，华中科技大学协和深圳医院刘泽林教授作为分享嘉宾，于4月19日围绕“积极预防治疗，共筑光明未来”主题展开线上交流。

图1: 《2022血液大咖谈》第7期直播

血友病及其疾病负担

刘泽林教授介绍，血友病是一种单基因的X连锁隐性疾病，其主要特征是出现活性凝血活酶生成障碍。无论是缺少凝血因子Ⅷ的血友病A型，还是缺少凝血因子FIX的B型，都会具有轻微创伤后不受控制的出血倾向，其中关节内和肌肉内出血是血友病主要的临床表现。

根据我国血友病最新诊疗现状显示——血友病A有近1.8万例，其中仅16%的患者接受了预防治疗。从目前的患病群体现状来看，血友病关节性病变的比例还是比较高的，而最突出的一个问题是：无法接受合理的规范化预防性治疗会进一步加重血友病患者的各方面负担。

图2: 凝血因子水平与患者表型

血友病治疗理念

血友病的早治疗已经是跨学科领域公认的理念。而对于关节出血，预防治疗是比早治疗更好的选择。实际上，中型血友病患者（FVIII /FIX 1-5%），相比重型患者（<1%）出血大大减少，预防治疗的依据即为保持FVIII /FIX ＞1%来预防自发出血事件，特别是关节出血。

那么，如今进行预防治疗？刘泽林教授在直播中强调，“这就涉及到因子治疗使用的时机及其用量，这两个方面。”

图3: 预防治疗时机

根据最新发布在NEJM上的一项研究（Prophylaxis versus Episodic Treatment to Prevent Joint Diseasein Boys with Severe Hemophilia）显示，儿童预防治疗可减少90%出血的发生，而越早进行预防治疗关节病变越轻，同时，在成人和青少年引入预防治疗，对减少关节出血和改善关节功能同样有重要意义

而对于成年血友病患者而言，SPINART研究1年结果显示，成人二级预防治疗可显著降低出血风险，成人按需治疗相比预防治疗增加15.2倍的出血风险。SPINART研究3年结果显示，预防治疗组关节健康持续改善，因此，按需治疗已不再是一种可以长期使用的治疗选择。

关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。目前欧美常用以下三种预防治疗方案：（1）瑞典Malmo方案（大剂量方案）：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷兰Utrecht方案（中剂量方案）：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）：每剂50 IU/kg每周1次→每剂30 IU/kg每周2次→每剂25 IU/kg隔日1次。

但基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：FVIII制剂10 IU/kg体重每周2~3次；血友病B：FIX制剂20 IU/kg体重每周1次。1次。临床实践表明，与按需治疗相比，此低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案。

图4: 中剂量预防治疗优于低剂量预防治疗和按需治疗

另一方面，高剂量预防治疗较中剂量预防治疗进一步降低出血并改善关节健康。虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5年出血次数和关节评分）稍差于瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。

目前，预防治疗的目标是“0”出血。单次出血可以造成关节功能的持续损害，而关节病变反过来增加关节出血可能性。现有研究表明，年关节出血率小于3次，关节功能保留较为完好“0”或接近于“0”出血目标，是血友病患者增强关节健康和生活质量的关键。

中国血友病治疗现状

过去，由于因子短缺、可及性差，中国血友病患者预防治疗比例低、剂量也低，导致其致畸、致残率高，给社会带来沉重的负担。如今，我国血友病防治在持续进步，以天津为例，成人及儿童预防用药比例及单位体重因子用量均在快速增长。

图5: 中国血友病蓝皮书显示我国血友病A防治仍任重道远

根据中国血友病蓝皮书最新调研结果显示，参与调研的样本中采取预防治疗的患者，年0出血率仅23%，总人群中0出血患者仅11%。因子使用情况显示，自报采用预防治疗的患者中，实际并未达到预防治疗的剂量和频率。资料表明，即使依据我国最小剂量方案，仍有超过50%的患者达标周数为0。“经济困难是导致患者因子使用不足的首要原因。”刘泽林教授说道。

世界卫生组织公布的最新数据表明，家庭的医疗卫生支出占非食物消费支出的比例超过40%即认为发生了灾难性卫生支出，而在2020年，血友病患者家庭发生灾难性卫生支出为80.37%。

中国血友病治疗未来

值得关注的是，目前我国自主研发的国产重组FⅧ——安佳因，于2019年11月14日提交上市申请，2021年7月20日国家药监局核准签发的注射用重组人凝血因子Ⅷ（商品名：安佳因）的《药品注册证书》，拟用于成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防。

安佳因是神州细胞工程有限公司自主设计的单克隆抗体，采用B-区截断的全人序列，降低了药物本身的免疫原性。同时，采用第三代工艺体系，无人/动物来源成分添加，杜绝感染风险。安佳因使用重组FⅧ Fed-Batch培养（补料分批培养）体系，使单位培养基FⅧ产量提升20倍以上，年产能达100亿IU。同时，稳定性高，能够满足运输、仓储保存、持续输注等药学/临床需求。

三期临床数据中，使用安佳因预防治疗，43.8%的受试者随访期间0出血。另外，安佳因预防治疗年化出血率为2.82次，低于已上市重组FⅧ报道数据。“相信安佳因可为血友病患者提供高品质的治疗选择。”刘泽林教授说道。

图6: 国产凝血因子——安佳因可为血友病患者提供高品质的治疗选择

安佳因通过因子替代治疗费用、检测费用、药品支持等多种组合给予血友病患者援助，大大降低了患者的治疗负担，使血友病患者向规范预防治疗更进一步。相对于进口重组因子，安佳因降低年因子替代治疗费用高达15%~40%。

王思力主席点评

本次课程分享结束后，王思力主席总结道，在任何情况下、采用任何剂量进行预防治疗皆可获益。不论是儿童患者，还是初级、二级甚至三级成人患者，在任何剂量下都需要进行预防治疗。预防治疗的目标已从过去的1%提高到了3%~5%以上，从而使患者获益更多，以提高生活质量。总之，预防治疗是血友病中最根本的治疗方法。目前血友病的诊治仍面临一定困境，但国产重组FⅧ安佳因的获批，相信可为血友病患者带来更多治疗选择。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。