不能切除的 III 期非小细胞肺癌患者接受同步放化疗和durvalumab（度伐利尤单抗）维持治疗的安全性评价

前言

约1/3的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer ，NSCLC) 患者在诊断时患有 III 期局部晚期疾病。铂类放化疗是不可切除的 III 期NSCLC的标准治疗方法。接受放化疗的患者的中位无进展生存期很差。作为不能手术的 III 期NSCLC同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）后的免疫加强巩固治疗，durvalumab 可以增强机体的抗肿瘤免疫力。它是一种选择性、高亲和力的人 IgG1 单克隆抗体，可阻断程序性死亡配体 1 (PD-L1) 与程序性死亡 1 (PD-1) 和 CD80 的结合，使 T 细胞能够识别和杀死肿瘤细胞。肿瘤患者还易发生恶病质，是最主要的预后观察因素，最直观的表现就是体重减轻，还会出现贫血、低蛋白血症、营养不良等情况。虽然Durvalumab 治疗可以延长无进展生存期，但是考虑Durvalumab的肺毒性和一些血液毒性副作用，德国团队在BMC cancer发表的一项的前瞻性研究，评估了 22 名接受cCRT 和Durvalumab维持治疗一年后的NSCLC患者的血液参数，以期探讨Durvalumab维持治疗阶段可能存在的副作用和耐受性问题，以提高肿瘤患者的预后表现。

研究方法

这是一项前瞻性研究。22 名患者完成了基于铂的 cCRT，然后使用 durvalumab 进行维持治疗。在 cCRT 之前、cCRT 之后、开始Durvalumab 维持后第3、6、9 和 12 个月时采血并分析血红蛋白 (hemoglobin，Hb)、白细胞、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase，LDH)、C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、体重和白蛋白等的情况。

研究结果

22例患者中有16名（72.7%）男性患者；其中12例 （54.5%）非鳞状细胞癌和15例（68.2%）UICC IIIB-C 期患者。中位随访时间为 24.4 个月；12 个月的无进展生存率和总生存率为55.0%和90.2%，而18 个月的无进展生存率和总生存率分别为 45.0%和 85.0%。

cCRT和Durvalumab维持治疗开始随后会出现贫血情况，18名患者（81.8%）在cCRT前出现贫血，完成 cCRT 后的平均 Hb 值显著低于 cCRT 之前（11.9±1.9g/dl vs.11.1±1.7g/dl，下降7.22%，p = 0.003）。在维持治疗期间，与开始使用durvalumab相比，Hb在不断上升。3个月时平均血红蛋白（Hb）较增开始使用durvalumab时加1.30 mg/ dl (增加11.76%；p<0.001)， 6个月增加1.18 mg/dl (增加10.81%;p = 0.006)，9个月后Hb增加了1.93mg/dl (增加17.53%，p<0.001)， 12个月后Hb增加了2.02mg/dl (增加18.46%，p<0.001)。接受至少12个周期durvalumab的患者（n=15）在6个月后的Hb水平有明显升高，12.64 mg/dl vs. 10.86 mg/dl（p = 0.03），9个月后13.33 mg/dl vs. 11.74 mg/dl（p = 0.03）。12个月后没有明显差异（p = 0.23）。接受24周期Durvalumab的患者（n=8）在12个月随访时，其Hb甚至高于基线水平。但是这可能与患者先前的疾病进展和抢救治疗措施有关。

LDH 是一种普遍存在的非特异性细胞损伤标志物，其病程也表明 Durvalumab 具有良好的耐受性。与开始使用Durvalumab相比，3个月后LDH下降29.86U/L(11.74%) (p =0.022)，6个月时的平均LDH降低了8.75 U/L (3.43%;p = 0.34)，9个月后降低了11.95 U/L (4.76%) (p =0.26)。在12个月观察期结束时，与基线相比，平均LDH下降了36.47 U/L (13.16%) (p =0.24)，与开始使用Durvalumab时相比，平均LDH下降了8.53 U/L (3.42%) (p =0.3)。9个月和12个月后的LDH值在65岁以上的组别中明显较高（P < 0.05），从开始使用 Durvalumab到6个月后的LDH发展接受 24 个周期的 Durvalumab，接受 12个周期的 Durvalumab和小于 12个周期的 Durvalumab组别中没有发现明显差异（P值：0.06，0.08，0.54）。 

CRP > 5 mg/dl 被定义为CRP升高。1例患者(4.5%，CRP=5.8mg/dl)在开始使用durvalumab前CRP升高，2例患者(9.1% CRP=8.0和10.5mg/dl)在3个月后，2例患者(9.1% CRP=18.7和6.0g/dl)在6个月后，1例患者(4.5%，CRP=9.0mg/dl)在开始巩固治疗9个月后，但12个月后，没有患者CRP值增加到>5mg/dl。

计算cCRT前患者的体质指数 (body mass index，BMI)。12 名患者（54.5%）体重正常（范围：20~24kg/m²），10 名患者（45.5%）超重（范围：26~35 kg/m²）。最后一次随访（12 个月）时，8 名患者（47.0%）体重正常（范围：18~25 kg/m²），9 名患者（53%）超重（范围：26~37 kg/m²）。总体而言，总重量变化中位数为 6.1%（范围：-8.89% ~+ 18.75%）。4 名患者体重减轻（中位体重减轻为 5.2%，范围：- 3.2% ~-8.89%）；10 名患者体重增加（中位体重增加为 10.6%，范围：1.8%~18.8%）。此外，给予的 Durvalumab 周期数与体重增加之间存在中度相关性（Spearman-Rho 相关性，r = 0.502*）。至少 12 个周期的 Durvalumab治疗 ( r= 0.346) 以及 24 个周期Durvalumab治疗的( r = 0.410) 观察到体重增加。故成功的Durvalumab维持治疗可以考虑作为肿瘤恶病质的一个保护因素。

值得关注的是，durvalumab的维持治疗对肝肾功能没有显著影响。不太可能出现肝毒性或肾脏副作用。其他代谢情况，仅有两名（9.0%）患者在 cCRT 后出现 3 级无症状性甲状腺炎，仅通过促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高（TSH > 8μU/ml）检测到。这很可能是由放射性甲状腺炎引起，替代治疗后治疗过程中TSH水平恢复正常。

研究结论

对于不可手术的 III 期 NSCLC，在 cCRT 后的 Durvalumab 巩固治疗 1 年内，实验室血液检查未观察到严重的血液毒性和肝肾副作用。接受至少 12 个周期Durvalumab治疗的患者的血红蛋白水平和体重显着恢复。在血液参数内未发现不良预后指标。患者在治疗初期发生贫血，在治疗中逐渐恢复，并在开始 Durvalumab 治疗后的 12 个月出现良好的 ECOG 评分和稳定的BMI。故可将Durvalumab 治疗作为肿瘤患者预后的一个保护因素。

原始出处

Guggenberger J, Kenndoff, S,Taugner J et.al. Longitudinal changes of blood parameters and weight in inoperable stage III NSCLC patients treated with concurrent chemoradiotherapy followed by maintenance treatment with durvalumab. BMC Cancer. 2022 Mar 24;22(1):317. 

doi: 10.1186/s12885-022-09395-6. 

PMID: 35331196; PMCID: PMC8944024.

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