刘月平教授：2022年乳腺癌病理诊断指南更新要点

在2022年4月召开的全国乳腺癌大会上，来自全国各地的乳腺癌专家分享了我国乳腺癌领域的成就，河北医科大学第四医院的刘月平教授在会议上分享了乳腺癌指南的更新要点，本文梳理其精华内容，与各位同道分享。

一、2019版WHO乳腺浸润癌组织类型及分子特征

在2019版WHO乳腺浸润癌分类中，主要分为四大类、六种亚型。而乳腺浸润癌非特殊亚型最常见，可以看到明显管样结构分化，包括了九种特殊形态。对于特殊的癌症亚型，要关注具体的组织学类型、分子分型以及预后相关性。特殊亚型下的涎腺型肿瘤也需要多加关注。

神经内分泌肿瘤（NEN）首先要明确，无论是NET还是NEC，首先是一种浸润性癌，以luminal型多见。目前建议遵循非神经内分泌乳腺癌进行辅助治疗。与胃肠胰NEN治疗相关的生长激素类似物治疗和肽受体放射性核素疗法（PRRT）在乳腺癌NEN中的疗效尚待进一步探索。分子常见拷贝数变异为8q、11q，肿瘤驱动基因包括GATA3、KMT2C、TRRAP、SPEN，具有潜在靶向治疗意义。

二、强调乳腺癌ER弱阳性病理评估及异质性

在ER看图的标准上，内对照是浸润性癌周围的正常导管内对照核染色强弱不等，若阴性，需要重复实验。扁桃体生发中心细胞和鳞状上皮ER阳性，套区B细胞和ER阴性。只有核着色才能认为是阳性。着色程度0%-15%的患者假阴性结果，需要进行内部和外部的阳性对照。

ER-Low阳性乳腺浸润性癌具有异质性谱系，约占ER阳性浸润性乳腺癌的2%~3%。其临床挑战有异质性的生物学行为、基因表达谱更类似于ER-的患者、目前数量有限，使用内分泌治疗，但患者获益有限。其病理诊断也有许多挑战：通常核阳性较弱、检测前标本处理难、观察者间的可重复性不确定。病理报告中应对这类患者加以备注：这组患者生物学行为具有异质性，基因组学更类似于ER阴性的浸润癌。内分泌治疗对这些患者总体获益的数据有限，目前可能收益。目前还没有针对ER-Low阳性乳腺癌的前瞻性临床试验，建议将其纳入TNBC实验，会使TNBC入组患者增加大约10%的比例。

ER-Low乳腺癌使用的抗体克隆号或抗原修复方法的敏感性不同，可造成假阳性。因此一定要用认证的检测试剂或方法。

三、强调乳腺癌HER-2低表达病理评估及异质性

乳腺癌HER2免疫组化判读也有更新。具体如下图：

对于双探针检测结果判读，并没有明显改变。当HER2/CEP17比值≥2.0，但平均HER2拷贝数/细胞＜4.0，建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为ISH阴性，建议在报告中备注。

乳腺癌HER2-Low检测需要进一步规范。美国注册医师学会（CAP）能力测试调查显示，CAP对乳腺癌HER2表达进行了评估，涵盖了国际1452个实验室，每个实验室有20个组织，由HER2 IHC 0、1或3组成，不包括2+。这样的准确性并不被临床医生认可。针对此类情况，人工智能辅助HER2免疫组化0和1+的判读，结果均有提高。

乳腺癌HER2-Low异质性对临床诊疗也有影响。主要目的是如何识别HER2蛋白表达的瘤内异质性和如何避免患者失去潜在靶向治疗的机会。指南推荐在免疫组化结果中报告HER2，推荐多蜡块HER2检测，增加外对照。推荐对于多发肿瘤，应对多个肿瘤进行HER2检测。推荐对于活检组织有异质性标本，应注意手术标本的HER2状态。推荐对于新辅助治疗患者，应重新评估HER2状态，以确定潜在HER2低表达患者，从而为临床提供新的治疗决策。推荐对于复发或转移性乳腺癌患者再次进行HER2检测，观察状态是否发生改变。

试剂盒之间也需要比对，不同试剂盒会导致不同的染色程度。所以要强调做好针对不同克隆的一致性评价，判读的培训，加强质量的控制，强调内外对照的设立。

四、强调基于国际乳腺癌工作组（IKWG）2021乳腺癌Ki67评估及临床实用性

在考虑Ki67 IHC指导乳腺癌治疗时，IKWG工作组给出的一致意见和建议是，Ki67作为一个持续性变化的生物标志物，如何选择Ki67的阈值至关重要。Ki67 IHC在ER阳性、HER2阴性的T1-T2、NO-N1期患者，当 Ki67≤5%或Ki67≥30%时可辅助判断是否辅助化疗及预测预后。Ki67IHC在5%-30%范围时观察者间/实验室间的变异较大，建议多基因检测。要有严格的质量评估保证和控制体系，确保分析的有效性。

五、强调乳腺癌PD-L1评估及临床实用性

乳腺癌PD-L1判读规范如图所示：

人工智能辅助判读：

PD-L1在乳腺化生性癌上皮细胞中的表达更高，除了ICPD-L1之外，报告TCPD-1可能对MBC的评估很重要，肉瘤成分的免疫原性低于癌成分。

六、新增肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)评估内容

乳腺浸润性癌(未经新辅助治疗)TILs(Tumor-infiltrating Lymphocytes)评估指南新增以下几点内容：

1、推荐报告肿瘤区域间质部分TILs(%)，即单个核细胞浸润的面积占间质面积的百分比。间质TILs的百分比是半定量参数，需要充分考虑淋巴细胞的分离生长模式，即“100%间质TILs”的概念中，单个淋巴细胞之间可以有空白区域。

2、仅评估单核细胞(淋巴细胞和浆细胞)，不包括粒细胞，树突状细胞和巨噬细胞。虽然越来越多的数据表明树突状细胸和巨味细胸等其他单核细胞可能功能上有重要意义，但目前仍不建议对其进行定量评估。

3、推荐全面评估肿瘤区域的平均TILs，不要关注热点区。推荐优先选择完整肿物切片，活检标本用于新辅助治疗前的评估。

4、推荐TILs作为一个连续参数加以评估。

5、TILs应在浸润性肿瘤边界内进行评估。排除肿痛边界以外及DCIS和正常小叶周围的TILs，排除肿瘤区的TILs，和细胞碎片影、坏死、退变性胶原化以及以前的核心活检部位。肿瘤浸润性边界定义为机体正常组织与癌巢边界为中心的区域，范围为1mm。

指南推荐，与TNBC和HER2+乳腺癌更好的预后显著相关IB级证据。三阴性乳腺癌应常规诊断TILs(2019年St Gallen，WHO乳腺肿瘤2019)。建议30%做为界值用于1期TNBC辅助化疗决策 (EMSO 2021)。推荐在PD-L1阳性晚期TNBC和HER2+乳腺癌中，以表达5%或10%TILs界值，定义“免疫富集”肿瘤(EMSO 2021)。

七、乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结活检的病理评估

前哨与未经治疗病例相同的方式处理：以2mm的间隔切开并全部取材。化疗后对淋巴结进行术中评估的目的是识别淋巴结中的任何残留病灶。应注意淋巴结治疗后组织反应，此时HE下若未发现肿瘤细胞残留，建议细胞角蛋白染色。

PCR的定义是原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性(ypT0/Tis ypNO)。仅淋巴结内残余ITC也不是pCR。

来自于949个医院机构病理调查显示，中国SLN检测仍需规范。

SLNB诊断方法：790家(91%)采用术中冰冻切片技术，3家(0.34%)医院仅行术中细胞学诊断。

SLN周围脂肪组织是否保留的问题尚有争议：811家(93.11%)剔除淋巴结周围的脂肪组织，   60家(6.89%)选择保留。

SLNB的取材处理方案尚未统一：619家(71.07%)将所有SLN全部取材用于冰冻检查。

作者：刘可

来源：健康界肿瘤前线