中山医学院报道新冠VOC“全谱”单抗！

由SARS-CoV-2病毒引发的新冠肺炎 (COVID-19) 仍在全球范围大流行。虽然已经有不同类型的疫苗及单克隆抗体 (简称“单抗”) 上市，但是新冠受关注突变体(Variants of Concern, VOCs) 可通过疫苗突破 (Vaccinebreakthrough) 及抗体逃逸等方式感染个体。因此，筛选针对新冠VOCs的广谱（Broadly neutralizing）或全谱 (Pan-neutralizing) 单抗，不仅可以用于VOCs感染的预防及治疗，并对新冠通用疫苗 (Universal vaccine) 的研发具有重要的指导意义。

我院邓凯教授团队，联合陆军军医大学叶丽林、浙江大学朱永群团队近期在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为A potent human monoclonal antibody with pan-neutralizing activitiesdirectly dislocates S trimer of SARS-CoV-2 through binding both up and downforms of RBD 的论文，报道了一株可高效中和新冠VOCs的全谱人源单克隆抗体，并解析了其独特的作用机制。前期研究表明，新冠康复病人的疾病程度与中和抗体水平呈正相关，因此可以推测，在新冠重症病人里，相对快速恢复者的体内可能具有更强的中和抗体。团队从这一类康复病人里克隆到一株35B5单抗，经过严格的体外和体内实验证实该抗体可高效地中和WT SARS-CoV-2及一系列VOCs毒株，包括B.1.351(Beta)及B.1.617.2(Delta)。

图注：35B5单抗可在体外及体内强效中和新冠VOC

为了研究35B5抗体的广谱、强效中和作用的结构基础，团队进一步运用冷冻电镜技术解析了35B5的Fab区与新冠病毒Spike蛋白的复合物结构。数据显示，35B5 Fab结合的RBD抗原表位面积高达1029平方埃，包含多达30个氨基酸残基。这些氨基酸残基与35B5之间形成大量氢键和盐键，使得35B5对RBD的亲和能力可达pmol水平。此外，35B5识别的RBD抗原表位非常独特，与以往报道的四种RBD抗体的抗原表位都不一样，其位于I类抗体抗原表位（ACE2的结合区）的对面，说明35B5不直接阻断Spike对宿主受体的识别，虽与II类和III类抗体的抗原表位有部分重叠，但其大多数参与结合35B5的氨基酸残基均不在2类或3类抗体的抗原表位上。目前流行的新冠病毒变异株在RBD上含有不同的突变，比如可增强病毒与受体结合能力的N501Y，可稳定Spike蛋白的L452R，导致多个抗体失效并协助免疫逃逸的K417N和E484K等。有趣的是，目前所发现的变异株突变位点均不在35B5与RBD的结合面上，包括B.1.351(Beta) 及B.1.617.2 (Delta)，这也解释了为什么35B5单抗对上述VOCs具有高效中和力。

此外，目前主要流行的B.1.1.529株（Omicron变异株）在RBD上有多处位突变，然而这些突变也不在35B5的结合面上。团队进一步在Cell Host & Microbe发表了题为 35B5 antibody potently neutralizes SARS-CoV-2 Omicron by disruptingthe N-glycan switch via a conserved Spike epitope 的论文，证实了35B5单抗对Omicron确实仍具有纳摩尔水平的中和作用。结构解析发现35B5表位残基不仅对于RBD的结构完整性和ACE2的结合至关重要，还参与控制了RBD构象的动态转变。综上所述，这2篇研究工作清晰表明35B5抗体的确是针对新冠VOCs的高效全谱单抗，具有较大的应用潜力，可用于新冠VOCs的预防及治疗。

我院是论文的第一单位，邓凯教授团队的联合培养博士后王晓飞、博士后胡奥、博士生张译心、博士后于霏及陆军军医大学博士生陈香宇是论文的共同第一作者。邓凯教授、陆军军医大学叶丽林教授及浙江大学朱永群教授是2篇论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00954-8