《2022血液大咖谈》第六讲｜专家详解2021ASH热点-DLBCL治疗研究新进展

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》的第六讲，健康界非常荣幸邀请到了第四军医大学唐都医院血液内科暨陕西省血液病临床研究中心主任刘利教授作为主席，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理赵东陆教授作为分享嘉宾，于4月12日在线直播分享了“2021ASH热点-DLBCL治疗研究新进展”。

赵东陆教授介绍，2011年，我国一项有24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告显示，在B细胞淋巴瘤中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占比最高（53.92%），经过一线治疗后60%~70%患者可治愈，30%~40%患者转为复发或难治。“DLBCL相关研究进展一直是学术界关注的焦点。”

DLBCL一线治疗

目前，DLBCL一线治疗的国内外权威指南推荐如下图1所示。利妥昔单抗联合 CHOP (R-CHOP)方案目前仍是DLBCL一线治疗的金标准。

图1  DLBCL一线治疗的国内外权威指南推荐

除了利妥昔单抗以外，一线治疗还有哪些药物可用？赵东陆教授分享了在2021年ASH会议上公布的3种最新药物的一些研究进展。

1.新型CD20单抗：神州细胞将要上市的SCT400与利妥昔单抗疗效相似

SCT400是一种重组人-鼠嵌和抗CD20 IgG1单克隆抗体，具有与利妥昔单抗相同的可变区和抗原结合位点，仅在CH1恒定区219位点氨基酸不同。

Ⅱ期临床研究表明，SCT400在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学、药效学及安全性与利妥昔单抗相似。

Ⅲ期临床试验主要目的是在初治的DLBCL 患者中，以R-CHOP 作为阳性对照，评价 SCT400 联合 CHOP (S-CHOP) 作为一线治疗方案的临床有效性，次要目的是评估 SCT400 联合 CHOP (S-CHOP) 治疗 DLBCL 患者的安全性，包括免疫原性。研究设计和方法如下图2所示。

图2  SCT400临床分组

研究结果显示，在符合方案分析集中，S-CHOP（N=237）与 R-CHOP 组（N=118）的客观缓解率为 94.5% 和 94.1%，两组间差异无统计学显著性意义（P=0.6569），且药代及PFS、OS等疗效数据相当。此外SCT400与利妥昔单抗整体安全性也相似，未出现新的不良反应，整体不良事件（AE）发生相当，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定优势且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

图3 SCT400 3期临床试验结果

赵东陆教授表示，相信随着神州细胞抗CD20单抗的上市，一定会更加丰富DLBCL甚至是B细胞淋巴瘤治疗选择，让更多的患者受益。

2.CD19单抗：Tafasitamab

CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物，而Tafasitamab是一种靶向CD19新型人源化Fc结构域优化免疫增强单抗，可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬能力。

First-MlND是一项lb期、开放标签、随机研究，该研究主要评估Tafasitamab+RCHOP±LEN治疗初治DLBCL的安全性。

First-MIND的临床分组如图3所示，该研究结果发现，两组在数据上显示与R-CHOP合并或不合并LEN的毒性相似。随访的进行，EOT的ORR数据表明三组联合组可能能获得有临床意义的疗效。三组联合对比R-CHOP治疗初治的中高及高风险DLBCL患者的疗效和安全性3期临床研究，目前正在招募（frontMIND研究；NCT04824092）。

图4  First-MIND临床分组

3.Polatuzuma vedotin：首款靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）

2021 ASH会议上公布的全球III期随机、双盲、安慰剂对照的POLARIX研究（NCT03274492）证实，Pola-R-CHP方案是一种极具前景、有望进一步提升DLBCL治愈率的一线治疗方案。POLARIX研究的主要终点PFS是临床试验中描述淋巴瘤患者长期生存率的精确终点，因为PFS不仅反映了肿瘤生长，而且相较于总生存期（OS），PFS能在研究早期评估患者的生存获益。

POLARIX研究中位随访28.2个月后，研究结果达到了主要研究终点：与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组的PFS显著改善，降低了27%疾病进展、复发或死亡的相对风险（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02）；Pola-R-CHP组的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7-80.8），较R-CHOP组提高了6.5%（76.7% vs 70.2%），改善了初治DLBCL患者的生存结局。

图5  POLARIX 临床研究分组

赵东陆教授表示，这是首次R-CHP联合方案较R-CHOP方案在PFS方面有延长，具有统计学意义。此外，从相关亚组分析来看，接受pola-R-CHP治疗的患者因为PFS更长，所以接受后续抗淋巴瘤治疗的患者比例更低，包括放疗、肝细胞移植、CRT-T等。两者的安全性相当，未带来预期外毒性。

复发/难治性DLBCL治疗

约60%~65%的DLBCL患者可以通过临床标准一线R-CHOP方案治疗后获得治愈/长期生存。然而，30%~40%的DLBCL患者在一线治疗后出现疾病进展或复发，大多数患者会在早期（1-2年内）精力疾病进展或复发，约20%的患者会在最初诊断后24个月会经历晚期复发。一旦一线R-CHOP方案治疗失败，患者将面临更艰难的局面。

赵东陆教授表示，复发/难治DLBLC一直是临床上的一大难点，相较于早期复发，晚期复发患者预后更好。虽然目前针对R/R DLBCL的新药层出不穷，但并没有实现总体生存获益的突破，所以相关研究进展也一直在进行中。2021ASH会议公布了值得关注的一些新药靶点（如图6所示）。赵东陆教授对相关研究靶点也一一进行了阐释。

图6  2021ASH公布的新药靶点

1.Tafasitamab+来那度胺治疗治疗复发/难治DLBCL患者

Tafasitamab是一种新型靶向CD19人源话Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，已经在美国、欧洲、英国、加拿大国家地区批准上市，联合来那度胺联合治疗复发/难治DLBCL成人患者。

一项观察回顾性研究，研究队列包括：（1）tafasitamab+LEN vs pola-BR(polatuzumab vedotin +苯达莫司汀+利妥昔单抗)（24组）；（2）tafasitamab+LEN vs R2(利妥昔单抗+来那度胺)（33组）；（3）tafasitamab+LEN vs CRA-T(CD19 CRA-T) (37组)。主要研究终点位总生存期，次要研究终点为总缓解率、完全缓解率、持续缓解时间、无进展生存期。

研究结果显示：

（1）与pola-Br和R2治疗方案比，tafasitamab+LEN可显著改善患者总生存期；

（2）与CRA-T之间的总生存期无显著差异（HR 0.95，95%CI 0.47-1.91;P=0.014）

（3）与R2相比，tafasitamab+LEN组ORR和CR显著提高，且在患者无进展生存期方面也有明显改善。

图7 Tafasitamab+来那度胺治疗治疗复发/难治DLBCL患者

2.两种CAR-T细胞疗法的真实世界数据比较

Axicabtagene-ciloleucel（axi-cel）和tisagenlecleucel（tisa-cel）是两种抗CD19的CAR-T细胞疗法，在美国和欧盟批准用于成人R/R DLBCL的二线治疗。

Emmanuel Bachy等研究者对两种细胞疗法真实世界中的疗效和安全性进行了比较，

研究中位随访时间为6.6个月，tisa-cel的中位PFS为3.1个月（95%CI2.9-4.1D，而axi-cel为5.7个月（95%CI3.2-9.1），具有统计学意义。

两种疗法的DOR相当，两组患者总生存率无显著差异（78%v70%，P=0.44）。安全性方面，两组在细胞因子释放综合征（CRS）的发生率没有显著差异，而axi-cel疗法发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）频率更高、严重程度更重。

3.双抗Glofitamab(Glofit)+Pola治疗复发/难治DLBCL患者

Glofitamab是CD20×CD3T细胞双特异性抗体，设计用于靶向细胞B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3。

Glofitamab联合抗CD79b ADC polatuzumab vedotin治疗R/R DLBCL的Ⅰb/Ⅱ期研究初步数据显示出较好的安全性以及令人鼓舞的疗效，在低剂量和高剂量组的总人群中ORR达到73%，CR为51.5%。在不良反应方面，大多为1级，发生于Glofitamab 2.5 mg首次给药后，无3-4级CRS事件报道。

作为新一代抗体技术的关键组成部分和免疫治疗领域的热点，双特异性抗体的研发一直备受关注。其独特作用机制可实现同时结合肿瘤细胞受体并招募细胞毒性免疫细胞，从而靶向杀灭肿瘤细胞，使双特异性抗体成为了血液系统肿瘤治疗的新希望。

4.抗体偶联药物：Naratuximab Emtansine 联合利妥昔单抗

CD37是一种淋巴细胞表面标记物，在B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括DLBCL中高度表达。Naratuximab Emtansine（nara）是一种CD37抗体偶联药物，由人源化CD37抗体K7153A与细胞毒素DM1偶联形成。

一项开放新标签的2期研究，评估nara +RTX的安全性和有效性，主要终点是安全性和总缓解率。

图8  nara +RTX 临床研究分组

研究结果安全性显示，最长见的3-4级TEAE是血液学和可处理的，仅有8例患者因TEAE停止nara +RTX治疗，10例5级TEAE患者中，2例患者与治疗无关。

在缓解率方面，总缓解率达44.7%，其中31.6%患者完全缓解，10例患者部分缓解。队列A和队列B总缓解率均为50%，队列A完全缓解率为43.3%，队列B完全缓解率为33.3%。11.8%患者疾病稳定，43.3%患者发生疾病进展。

DOR评估，中位DOR未达到（95%CI：12个月）。缓解者中位随访时间为15个月，66%缓解这DOR超过12个月。

5.PI3Kδ抑制剂：Linperlisib联合Gemox

研究显示Linperlisib联合Gemox治疗总体缓解率为60%（21/35），其中5例完全缓解，16例部分缓解，4例病情稳定，疾病控制率达到了71%，仅例患者发生治疗相关不良事件。至数据截止日期，中位无进展生存期为193天。

赵东陆教授表示，Linperlisib和Gemox联合治疗的耐受性良好，初步数据表明Linperlisib+ Gemox是一种安全有效的组合。

“总而言之，对于DLBCL一线治疗来说，在CD20单抗方面，SCT 400-CHOP与R-CHOP有效性与安全性均相似；在CD19单抗方面，tafasitamab+RCHOP+/-LEN有临床获益趋势；而ADC，pola-R-CHP对比R-CHOP带来更大的生存获益。“赵东陆教授总结并补充道，对于复发/难治性DLBCL治疗选择如下：

（1）CD19单抗tafasitamab+LEN：无化疗方案可为患者带俩持续缓解；

（2）CRA-T疗法：axi-cel 疗法相对于tisa-cel疗法ORR与CRR显著较高，但毒性更大，OS组相当，临床治疗中可细化患者类型，选择更合适的治疗方案；

（3）CD3-CD20双抗：Glofitamab显示了可耐受的安全性和良好的疗；

（4）CD37：Naratuximab Emtansine可为R/R DLBCL患者提供更多的治疗选择；

（5）PI3Kδ：Linperlisib-Gemox是一种安全有效的组合。

刘利主席点评

本次课程分享结束后，刘利主席总结道， DLBCL目前治疗金标准仍然是R-CHOP方案，在此基础上联用何种药物可以增加疗效虽还未明确，但是其研究进展还是相当快的，新药和新的治疗方法层出不穷。一线治疗用药方面，神州细胞的CD20单抗与利妥昔单抗疗效相似，CD19单抗、ADC也取得了巨大的进展。复发难治仍是研究重点，治疗方法一直在创新，其中特别值得一提的是CAR-T细胞治疗效果很好，但如何提高药物的可及性是一个值得深思的问题。

“近几年DLBCL相关研究进展取得了巨大的进步，随着这些药物的研发上市，一定会使患者生存受益。“刘利主席表示。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。

打赏