《2022血液大咖谈》第四讲｜专家详解血友病治疗选择的现在和未来

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来！本期的《血液大咖谈》非常荣幸邀请到了中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）杨仁池教授作为主席，首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科华宝来教授作为分享嘉宾，于4月7日在线直播分享“血友病治疗选择的现在和未来”。

图1.《2022血液大咖谈》第4期直播

华宝来教授介绍，目前我国血友病患者的登记数量为34549例，由于疾病就诊率低、认知和治疗不足等原因，我国血友病患者的诊疗面临众多挑战。数据显示，我国血友病患者仍有30%左右未获得相应的治疗。而且我国预防治疗开展的比例及人均凝血因子用量均少于发达国家，这一现状亟待解决。

治疗A或B型血友病的许可和试验疗法包括试验疗法、因子替代疗法、基因或细胞疗法、非因子替代疗法、再平衡疗法。在临床实践中，应综合考虑价格、疗效、安全性、便捷性等现实因素选择合适的治疗方案。

因子替代治疗

血友病凝血因子缺乏主要指凝血因子VIII和凝血因子IX缺乏，对应血友病A（凝血因子VIII缺乏）和血友病B（凝血因子IX缺乏）。目前，凝血因子替代疗法是血友病治疗的绝对主流疗法。FVIII和FIX因子替代治疗包括标准半衰期和延长半衰期两类产品，其中前者又包括血源性产品和重组产品，后者包括Fc结构域融合产品、白蛋白融合产品、聚乙二醇化产品。

图2. 已报道的成功延长rFVIII半衰期的方法

针对因子替代治疗，诸多国家均推荐优选重组FVIII，发达国家已经用重组制品替代血源制品，特别是在未曾输注过血源制品的年轻患者中。我国儿童血友病诊疗规范也推荐使用不含血液成分的基因重组因子，以杜绝已知和未知病原体的感染风险。

然而，我国目前rFVIII主要依赖于进口，价格昂贵，且供应量低。可喜的是，我国首个国产重组凝血因子VIII产品安佳因已于2021年7月正式获批，适应证为适用于青少年及成人血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏症）患者出血的控制和预防。

安佳因实现多项自主研发及工艺创新，为血友病患者提供高品质的治疗选择。其采用B区截断的全人序列，降低了免疫原性。华宝来教授指出，多项工艺创新是安佳因最大的亮点，包括自主设计的单克隆抗体，自动抓取rFVIII；采用第三代工艺体系，无人/动物来源添加，杜绝感染风险；以及先进的纯化工艺体系，去除杂质，只浓缩单纯的rFVIII等。同时，安佳因优异的生产工艺及充足的产能，为临床药品供应提供保障。

目前国外已经有7种延长半衰期凝血因子产品上市，但国内尚无相关产品上市。血浆中FVIII的清除主要是通过vWF依赖的清除途径进行的，越来越多的研究表明vWF的半衰期是FVIII半衰期延长的关键限制因素。因此，未来长效rFVIII研发的策略是延长vWF的半衰期、限制FVIII依赖的清除途径。

非因子替代治疗和再平衡疗法

双特异性抗体艾美赛珠单抗、抗凝血酶抑制剂、TFPI抗体、APC抑制剂是重要的非因子替代治疗和再平衡疗法，目前已开展了较多的临床试验。

艾美赛珠单抗目前已经进行了HAVEN系列研究，纳入研究群体涵盖儿童（<12岁）、成人/青少年合并抑制物血友病A患者。在HAVEN系列研究中，艾美赛珠单抗均取得了较好的结果，与无预防治疗相比，艾美赛珠单抗治疗组中位年出血率显著降低。

图3. 艾美赛珠单抗在4项临床研究中的疗效

但双特异性抗体目前仍有较多问题尚未解决，例如是否可以用于既往未曾治疗的患者？用于手术是否会产生抑制物？是否会有血栓风险？什么年龄可以使用？对于这些悬而未决的问题，我们期待进一步的研究证据能够解答。

TFPI抗体Marstacimab是一种抗组织因子途径抑制物，通过皮下注射给药，用于预防或减少重度患者出血发作的频率。其Ⅱ期研究结果表明，Marstacimab治疗将所有患者的ABR均显著降低，并且没有患者发生治疗相关的严重不良事件。

图4. Marstacimab Ⅱ期研究结果

基因治疗和细胞疗法

近几年，血友病的基因治疗和细胞治疗获得了突飞猛进的发展。基因治疗是目前唯一能够治愈血友病的治疗方法，但目前还处于试验阶段，大部分临床试验处于Ⅰ/Ⅱ期，其长远的疗效和安全性有待进一步研究。

哪些患者更适合进行基因治疗？宿主DNA可能发生某种程度整合，其理论上存在的遗传毒性和癌症发展风险如何解决？另外，费用高昂也是阻碍其发展应用的限制因素。

最后，华宝来教授总结到，现有的血友病治疗选择包括标准半衰期产品、延长半衰期产品、旁路制剂以及双特异性抗体，未来将为血友病患者提供更多选择，包括再平衡疗法、基因治疗等。

杨仁池主席点评

本次课程分享结束后，杨仁池主席进行了总结，并汇报了其团队关于基因治疗血友病的最新进展。他指出，基因治疗是未来血友病治疗的发展方向，前景广阔。其团队开展的基因治疗相关研究显示，2019年入组的3例B型血友病患者一次静脉注射IX因子后凝血水平一直维持在35%，相关研究论文已经被Lancet Haematology接收。杨仁池主席指出，我国血友病治疗近年来取得了显著的进步，期待未来赶超国际同行。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。

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