让钟南山院士做出“异源加强”决定的研究，到底怎么样？

2022年4月8日，钟南山院士以《科学指导抗疫，勇攀医学高峰》为题，在线向南开学子及全国网友做了一次公开课。

钟南山院士重点介绍了巴西异源接种的真实世界数据，并坦诚“根据这个情况”，自己在两剂灭活病毒疫苗的基础上，第三针打的是异源加强针[1]。

应朋友们的要求，我们对这篇文章做一解读。

2022年2月9日，巴西对超过1,436万受试者的真实世界研究发表在Nat Med杂志，结果显示：

1，两剂CoronaVac灭活疫苗接种180天后，预防感染的有效性仅为34.7%，预防重症的有效性为72.5%；

2，应用BNT162b2 mRNA疫苗加强后，预防感染的有效性提高到了92.7%，预防重症的有效性为97.3%；

3，研究特别强调，在两剂CoronaVac接种后，老年人尤其需要应用BNT162b2加强接种。

(巴西的COVID-19死亡情况，及巴西的疫苗接种时间表。作图：Hanson临床科研；图源：数据世界)

根据维基百科[2]，为了应对新冠疫情，巴西从2021年1月开始接种CoronaVac，老年人优先接种。

通过对巴西国家数据库的数据进行分析，研究者发现使用CoronaVac疫苗接种后，预防感染、住院和死亡的有效性随着接种时间而下降，在老年人中尤为明显。

2021年9月15日开始，巴西给70岁及以上老年人和免疫功能缺陷人群进行加强接种；并于2021年11月16日开始向所有成年人提供加强接种。加强接种基本上都是BNT162b2。

2021年12月20日，为了应对Omicron突变株，巴西开始为免疫功能缺陷人群提供第二剂加强针。

本研究纳入符合条件的受试者高达14,362,482人，所有人均进行了RT-PCR或者快速抗原检测[3]。

共有913,052人接种了CoronaVac，其中7,863人加强接种了BNT162b2。

与未接种疫苗的人群相比，完全接种CoronaVac后14-30天时预防感染的有效性达到最高，为55.0%，在80岁及以上老年人中也达到了50.3%的有效性。

但此后预防感染的有效性持续降低，2月后即低于50%的有效性；接种180天后，预防感染的有效性更是降低到了34.7%，而80岁及以上老年人为10.1%。

这也是巴西不得不启动加强接种的关键原因。

1，预防感染的有效性

应用BNT162b2加强接种后，14-30天时预防感染的有效性高达92.7%，其中在80岁及以上老年人中也达到了82%的有效性。

接种30天后，预防感染的有效性仍为82.6%，而80岁及以上老年人为66.4%。

2，预防重症的有效性

由于新的突变株如Omicron等具有更强的免疫逃逸，所以疫苗预防感染的有效性越来越低，人类对疫苗的期望也由预防感染、降为预防重症（住院和病死）。

巴西的进一步分析显示，

与未接种疫苗的人群相比，完全接种CoronaVac后14-30天时预防重症的有效性为82.1%，在80岁及以上老年人为68.7%有效性。

但此后预防重症的有效性亦持续降低，接种180天后，预防重症的有效性降低到了72.6%，而80岁及以上老年人仅为41.4%。

应用BNT162b2加强接种后，14-30天时预防重症的有效性高达97.3%，其中在80岁及以上老年人中也达到了89.5%的有效性。

接种30天后，预防重症的有效性仍为96.8%，而80岁及以上老年人为89.3%。

由此，研究者得出结论：支持在两剂CoronaVac后加强接种BNT162b2疫苗，对于老年人尤为重要。

3，异源加强，诱导的中和活性更高

可能也会有朋友会问，巴西的真实世界研究中，加强针为什么没有纳入其他疫苗。

这主要是由于巴西更早期的临床试验中，证实了在2剂CoronaVac的基础上，第3剂使用异源接种比继续使用CoronaVac能够诱导出更高水平的中和抗体，且BNT162b2组最高[4]。

两剂灭活疫苗后，四种加强方式，中和抗体滴度差异巨大

研究评估了接种者中和抗体滴度，所有混打方案在第28天均具有优于CoronaVac的中和滴度：Ad26.COV2-S 为CoronaVac的6.7倍，BNT162b2为13.4倍，AZD1222为7倍。

研究还评估了加强接种后血清对Omicron的活病毒的中和活性，CoronaVac加强接种组FRNT50为检测极限10，而其他三种均超过100，BNT162b2最高。

巴西主要使用了BNT162b2疫苗作为加强针，所以这项真实世界数据无法与其他疫苗做对比；且未能区分新冠病毒的突变株。

对于这两个局限性，我们可以从中国香港特区的数据中找到一些数据。

2022年4月7日，香港更新了第五波新冠疫情（Omicron疫情）的死亡病例报告分析[5]。

可以看到，未接种疫苗者病死率为2.87%；

香港克尔来福和复必泰疫苗接种组Omicron感染后病死率分别为：

1剂注射：克尔来福1.28% vs. 复必泰0.21%；

2剂注射：克尔来福0.31% vs. 复必泰0.04%；

3剂注射：克尔来福0.04% vs. 复必泰0.02%。

尽管：

1，由于香港老年人未接种疫苗的比例高，所以会导致整体未接种疫苗的病死率偏高；2，这只是宏观的数值，而不是经过基线数据匹配后的统计分析数据；

3，3剂接种的样本量仍偏小，且接种疫苗的人群之间年龄/基础疾病等有差异，可能会影响结果。

但这种数据仍然非常清晰地显示：BNT162b2在预防病死方面的有效性远高于CoronaVac。

小结今天的三项研究：

巴西的两项研究显示：

1）2剂CoronaVac疫苗接种后，无论预防感染还是预防重症的有效性均持续降低，6个月后尤为显著。

2）在2剂CoronaVac疫苗接种基础上，异源接种诱导的中和活性更高，且BNT162b2诱导的中和抗体水平和中和活性最高。

3）真实世界中的BNT162b2作为加强针，亦显示了极高的预防感染和预防重症有效性。

中国香港特区的研究显示：

BNT162b2在预防病死方面的有效性显著高于CoronaVac。

参考资料：

【1】 https://mp.weixin.qq.com/s/l1JgWff_bon4LnmP5oRuDg

【2】 https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19_vaccination_in_Brazil

【3】 Cerqueira-Silva T, Katikireddi SV, de Araujo Oliveira V, et al. Vaccine effectiveness of heterologous CoronaVac plus BNT162b2 in Brazil. Nat Med. 2022 Feb 9. doi: 10.1038/s41591-022-01701-w. 

【4】 Costa Clemens SA, Weckx L, Clemens R, et al. Heterologous versus homologous COVID-19 booster vaccination in previous recipients of two doses of CoronaVac COVID-19 vaccine in Brazil (RHH-001): a phase 4, non-inferiority, single blind, randomised study. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):521-529. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00094-0. 

【5】 https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf

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