柳叶刀子刊丨20年多国研究数据显示，这种肤色的儿童，白血病预后更差

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导语

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿童中较常见的癌症，并且随着联合化疗的开展和风险分层的精细化，其治愈率在世界范围内显著提高。但是，并非所有儿童都有较好的治疗效果，不同种族和民族的儿童在急性淋巴细胞白血的易感性和治疗结果上都存在明显差异。

图1 不同种族孩子 （图源图虫创意）

2022年初发表在JAMA Oncol上的研究“Association of Genetic Ancestry With the Molecular Subtypes and Prognosis of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia”全面分析了来自不同种族和民族的2428例患者的ALL分子亚型，描述了不同血统的白血病体细胞基因组学的差异，并揭示了遗传血统与ALL治疗结果的关联[1]。

图2 doi:10.1001/jamaoncol.2021.6826

研究设计及参与者

这项多国、多中心基因关联研究于2000年3月1日至2020年11月20日进行，研究对象为2428名儿童和青少年，分别来自美国、东南亚（新加坡和马来西亚）和拉丁美洲（危地马拉），他们全部进行了RNA 测序和亚型识别，并基于患者和参考基因组之间等位基因频率确定其遗传祖先，代表了欧洲、非洲、美洲原住民、东亚和南亚后裔等的不同人群。

图3 doi:10.1001/jamaoncol.2021.6826

整个研究队列在基因定义的种族类别中的临床特征展示在图3中。研究人群中基因定义的种族和民族类别的分布为：黑人8.2%，9.6%为东亚，西班牙裔21.4%，南亚人2.8%，白种人46.5%，其他11.6%。统计分析从2020年2月3日至2021年4月19日进行。

遗传血统百分比与所有B-ALL亚型的关联

根据融合基因、表达谱、点突变和核型，在整个研究队列中共鉴定出 21 种 ALL 生物学亚型。十八种亚型（CRLF2重排、DUX4重排、ETV6-RUNX1融合、ETV6-RUNX1样、超二倍体、KMT2A融合、低亚二倍体、MEF2D融合, 近单倍体, NUTM1融合, PAX5 P80R 变异，PAX5改变，BCR-ABL1融合，BCR-ABL1样，TCF3-PBX1融合，ZNF384融合，B 其他，T-ALL)被纳入后续分析，而3个亚型（HLF融合、BCL2/MYC重排和IKZF1-N159Y 变异）因为人数过少被排除在外。

图4 遗传祖先作为连续变量与生物亚型的关联

该研究评估了遗传祖先的百分比，作为与所有亚型相关的连续变量（图4）。在所鉴定的21个亚型中，8个与遗传祖先有关。东亚血统与体细胞DUX4和ZNF384基因重排的频率呈正相关，与BCR-ABL1样ALL及T-ALL呈负相关。相比之下，CRLF2重排的发生与美洲原住民血统有关。当美洲原住民祖先的比例增加时，ETV6-RUNX1融合的频率降低，ETV6-RUNX1与ALL的融合趋势相反。与美洲原住民血统比例较高的儿童相比，非裔儿童的T-ALL明显占优势。非洲血统也与TCF3-PBX1的患病率呈正相关，但与DUX4重排和超二倍体呈负相关。

遗传血统与治疗结果的关联

该研究还评估遗传血统与治疗结果的关联。总生存率（OS）、无事件生存率（EFS）和任何复发的累积发生率（CIR）均与遗传祖先显著相关（图5）。

图5 OS、EFS和CIR均与遗传祖先显著相关

非洲和美洲原住民的祖先作为连续变量，都与较差的无事件生存率和总体生存率相关。非洲血统或美洲原住民血统每增加25%，其无事件生存率的风险比分别为1.2或1.3，总体生存率的风险比分别为1.2或1.4。为了探索遗传血统是否与治疗结果独立相关的假设，该研究还进行了多变量回归分析，调整了所有生物学亚型、年龄、诊断时的白细胞计数和治疗方案，但是即使在调整了生物亚型和临床特征后，美洲原住民和非洲血统仍然与不良预后相关。

我国儿童白血病的预后

国外很早就开始关注遗传血统和白血病预后的研究，比如2003年美国学者报道患有ALL的黑人、西班牙裔和美洲印第安人/阿拉斯加原住民儿童的生存率低于白人和亚洲/太平洋岛民的儿童[2]。2021年加拿大和美国学者联合研究发现，具有非洲血统的黑人和西班牙裔儿童接受ALL治疗后的骨毒性风险较低[3]。

相比之下，我国白血病儿童预后与遗传血统的研究相对较少。中国人民大学马双鸽教授与耶鲁大学合作统计了四种白血病亚型的种族差异，不过是基于美国四种主要白血病亚型，并发现黑人的五年生存率最差[4]。2021年浙江大学学者报告了不同国家和地区白血病的流行病学，虽然未说明白血病亚型、预后与遗传祖先的关系，但报道了每10万人中白血病年龄标准化的发病率 (ASPR) 最高发生在东亚，中国白血病的ASPR为每10万人83.51例。

今后，我国仍需大型多中心的临床研究去探索儿童白血病的复发与预后，为患儿提供更精细的危险分层分析。

参考资料

1. Shawn H. R. Lee, MBBS; Federico Antillon-Klussmann, MD; Deqing Pei, MS; et al. Association of Genetic Ancestry With the Molecular Subtypes and Prognosis of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia[J].JAMA Oncol. 2022;8(3):354-363. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6826

2. Kadan-Lottick N S , Ness K K , Bhatia S , et al. Survival Variability by Race and Ethnicity in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Jama, 290.

3. Yao S , Zhu Q , Cole P D , et al. Genetic ancestry and skeletal toxicities among childhood acute lymphoblastic leukemia patients in the DFCI 05-001 cohort - ScienceDirect[J]. Blood Advances, 2021.

4. Yinjun Zhao, Yu Wang , Shuangge Ma. Racial Differences in Four Leukemia Subtypes: Comprehensive Descriptive Epidemiology[J].Sci Rep. 2018 Jan 11;8(1):548.

5. Lin X , Wang J , Huang X , et al. Global, regional, and national burdens of leukemia from 1990 to 2017: a systematic analysis of the global burden of disease 2017 study[J]. Aging, 2021.