柳叶刀·肿瘤学丨食管癌早筛取得重大突破！剑桥大学团队发明口服海绵小胶囊，无创、简便、快捷

食管癌是危害全球的公共健康难题。因癌去世的患者中，每二十位就有一位是死于食管癌[1]！

近年来，食管腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。尽管治疗手段有所进步，然而，由于晚期诊断，其5年生存率仍不足20%[2]。

食管癌防治宣传海报(图片来源于www.nfcr.org)

巴雷特食管是目前唯一已知的食管腺癌癌前病变，巴雷特食管－肠上皮化生－不典型增生－低度异型增生－重度异型增生－食管腺癌，是典型的癌变路径。因此，对巴雷特食管进行早期干预及监测是预防食管腺癌的关键手段，是实现食管腺癌“早发现、早诊断和早治疗”的重中之重。

当前，内镜检查是筛查和诊断巴雷特食管及食管腺癌的首选方法和金标准。但是，患者依从性差，且操作耗时、成本高，还存在潜在的穿孔及出血等风险。内镜的这些缺点严重制约着巴雷特食管及食管腺癌的筛查和防治。

“细胞海绵”（Cytosponge）是剑桥大学发明的一种新型的食管细胞收集装置。其外壳如普通胶囊，内包裹直径约为3cm的海绵状收集装置，一端连有绳子。吞服入胃5分钟后，外壳溶解，海绵释放，此时向外牵拉绳子即可收集近百万个食管上皮细胞。

Cytosponge装备（图片来源于Cytosponge产品官网）

相比于内镜，“细胞海绵”操作方便，耐受性良好,成本低廉，相对无创，且对食管癌前病变和早期癌变的检出率是内镜的10倍[3]。

Cytosponge使用方法示意图（图片来源于Cytosponge产品官网）

在最近出版的《柳叶刀·肿瘤学》杂志上[4]，剑桥大学“细胞海绵”团队，在一项多中心的回顾性研究中，使用“细胞海绵”获取的巴雷特食管上皮细胞，根据细胞异型性和p53过表达，结合患者临床参数，对巴雷特食管患者进行危险分层，识别腺癌高风险人群，构建临床决策树模型，优化食管腺癌内镜检查，并在前瞻性研究中取得良好的临床预测效果。

官网论文首页截图

自“细胞海绵”发明以来，既往二十年，剑桥大学“细胞海绵”团队专注于“细胞海绵”在巴雷特食管及食管腺癌筛查中的应用，在英国进行了多项多中心的大规模人群临床试验，并取得了许多激动人心的结果。

在本研究中，研究人员利用既往临床试验的资料，对2011年至2019年期间的891名成年巴雷特食管受试者的数据，进行了回顾性研究。所有的受试者当初都接受过“细胞海绵”取样检查和内镜确认检查。

研究人员先对“细胞海绵”取得的食管细胞样本进行生物标志物检测，包括细胞异型性和p53过表达情况，并结合年龄、性别等疾病相关参数，对受试者的患癌风险进行评估和分层，然后与作为金标准的内镜检查结果比对。内镜活检诊断癌变高风险的重度异型增生和癌变是本回顾性研究的主要终点，癌变低风险的不典型增生和低度异型增生是次要终点。

食管细胞生物标志物检测：图C下图为细胞异型性，图D下图为p53过表达

受试者分为训练集（557人）和验证集（334人）这两组队列，两组受试者在疾病参数等基线特征上匹配良好。在训练集和验证集中，受试者中位年龄分别为65岁和67岁，男性占比分别为81%和75%，食管病变中位长度分别为5厘米和3厘米，内镜下重度异型增生和癌变的比例分别为17%和10%。

受试者在疾病参数等基线特征上匹配良好

首先，研究人员分析了受试者的17个临床相关参数，包括年龄、体重指数、腰臀比、监测年数、病变食管长度和周长、饮酒频率及饮酒量等，发现年龄和食管病变长度与巴雷特食管癌变高风险(重度异型增生和癌变)显著相关。

与不典型增生/低度异型增生（NDBO/LGD）相比，重度异型增生/癌变（HGD/IMC）的巴雷特食管患者年龄（图A）更大和食管病变长度（图B）更长

随后，研究人员又分析了“细胞海绵”食管样本生物标志物的检测结果，根据有无细胞异型性和p53过表达，把受试者分为生物标志物阴性组和阳性组：阴性组为无细胞异型性且无p53过表达，阳性组为细胞异型性和p53过表达至少有其一。比对内镜活检结果，研究人员发现，巴雷特食管癌变风险程度越高，生物标志物阳性率也越高。

巴雷特食管生物标志物和癌变风险程度关系（灰色代表阴性组，其余三色代表阳性组）

既然巴雷特食管患者的临床风险因素（年龄和食管病变长度），以及“细胞海绵”食管样本生物标志物（细胞异型性和p53过表达），与癌变风险高度相关，那么，它们是否能作为诊断模型，用来预测巴雷特食管癌变风险？

于是，研究人员分别单独及联合运用临床风险因素和生物标志物，构建了三种诊断模型，并对它们的诊断效能进行了评价。

在训练集和验证集中，对巴雷特食管癌变高风险的诊断，单独使用临床风险因素的模型表现一般，AUROC分别为0.69和0.72，敏感性分别为0.66和0.91，特异性分别为0.65和0.46；单独使用“细胞海绵”食管样本生物标志物的模型表现良好，AUROC分别是0.80和0.86，敏感性分别为0.74和0.89，特异性分别为0.86和0.84；而联合使用生物标志物和临床风险因素的模型表现优异，AUROC分别达0.87和0.91，敏感性分别为0.77和0.80，特异性分别为0.86和0.87。

三种诊断模型的诊断效能

此外，对巴雷特食管癌变低风险的诊断，联合模型的表现也优于单独模型。这些结果表明，生物标志物和临床风险因素的联合使用，在诊断巴雷特食管癌变风险方面，显示出强大的应用价值！

ROC曲线比较三种模型的诊断效能

因此，研究人员联合使用生物标志物和临床风险因素，开发了一个筛查巴雷特食管癌变风险的临床决策树，对患者进行危险分层，指导内镜检查。

生物标志物是第一个决策点，无论有无临床风险因素，只要“细胞海绵”生物标志物检测发现细胞异型性和（或）p53过表达，患者即归为高危组，急需内镜活检确认；临床风险因素是第二个决策点，生物标志物阴性但有风险因素者，属于中危组，需要定期“细胞海绵”或内镜检查；生物标志物阴性且无风险因素者，为低危组，常规“细胞海绵”检查即可。

巴雷特食管癌变风险筛查决策树

研究人员在综合了训练集和验证集的回顾性研究中对决策树进行了检验。结果显示，决策树对癌变风险的总体敏感性为0.88（95%可信区间为0.83–0.92），对癌变高风险的敏感性更高，为0.94（95%可信区间为0.91–0.98），是内镜的三倍！

回顾性研究中不同癌变风险级别在决策树的不同风险组中的分布

研究人员又进行了一项前瞻性研究，纳入自2020年招募的233例巴雷特食管患者，运用临床决策树，进行危险分层。223例患者中，有39名（17%）为生物标志物阳性，建议内镜检查，39例（17%）存在临床风险因素，剩余的145例（66%）为低危组。

运用决策树对前瞻性研究中的患者进行危险分层指导筛查

综上，剑桥大学“细胞海绵”团队使用方便廉价的“细胞海绵”检查，联合肿瘤生物标志物，提出了一种新的简单快捷的巴雷特食管监测分诊方法，优化了食管癌变的内镜筛查，有望在未来成为非内镜筛查的主导趋势。

作者：陈嫩草

来源：健康界肿瘤前线

参考文献

Fitzgerald RC, di Pietro M, O'Donovan M, et al. Cytosponge-trefoil factor 3 versus usual care to identify Barrett's oesophagus in a primary care setting: a multicentre, pragmatic, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10247):333-344. doi:10.1016/S0140-6736(20)31099-0

Arnold M, Rutherford MJ, Bardot A, et al. Progress in cancer survival, mortality, and incidence in seven high-income countries 1995-2014 (ICBP SURVMARK-2): a population-based study. Lancet Oncol. 2019;20(11):1493-1505. doi:10.1016/S1470-2045(19)30456-5

Fitzgerald RC, di Pietro M, O'Donovan M, et al. Cytosponge-trefoil factor 3 versus usual care to identify Barrett's oesophagus in a primary care setting: a multicentre, pragmatic, randomised controlled trial. Lancet. 2020;396(10247):333-344. doi:10.1016/S0140-6736(20)31099-0

Pilonis ND, Killcoyne S, Tan WK, et al. Use of a Cytosponge biomarker panel to prioritise endoscopic Barrett's oesophagus surveillance: a cross-sectional study followed by a real-world prospective pilot. Lancet Oncol. 2022;23(2):270-278. doi:10.1016/S1470-2045(21)00667-7