Nature子刊丨酸奶中的这种物质，居然可以抗癌防癌

酸奶是一种老少皆宜的饮品，我们喜欢喝酸奶，不仅因为它酸酸甜甜的口感，也因为它有益于健康。的确，酸奶中含有的益生菌——主要是乳酸菌和双歧杆菌——对人体的健康有广泛的促进作用，包括刺激粘膜免疫、抑制有害细菌的生长、支持肠道维生素产生、增强免疫力等等[1]。而近年来，益生菌与癌症预防和治疗之间的关系则越来越受到人们的关注。

多喝酸奶，预防癌症

2018年，我国研究者收集了截至2018年7月所有关于发酵乳制品摄入量和癌症风险之间关系的可用研究，最终将61项符合标准的研究纳入荟萃分析，共综合超过190万名研究受试者和接近4万例癌症患者的数据，发现酸奶的摄入量显著减少了膀胱癌（OR = 0.68；95%置信区间： 0.62～0.75）和结直肠癌（OR=0.83；95%置信区间：0.79-0.88）的患病风险[2]。

另外一项研究单独评估了膳食纤维摄入量和酸奶饮用量与肺癌风险的关系，这项汇总性分析包括10个前瞻性队列，囊括1 445 850名成年人，研究开展的横跨美国、欧洲和亚洲，中位随访时间为8.6年，随访期间，总共18 822人患上肺癌。研究结果显示，膳食纤维和酸奶的摄入量均和肺癌风险呈现负相关，而且两者具有协同作用，即摄入较多膳食纤维又饮用较多酸奶的人群相比于摄入较少纤维且根本不饮用酸奶的人群患肺癌的概率降低了30%以上[3]。

肠道微生物影响免疫治疗疗效

除了能够降低患癌风险外，饮用酸奶也许可以提高肿瘤免疫治疗的疗效。

已有研究证明，对免疫检查点抑制剂的原发性耐药可以归因于肠道微生物组成的异常。研究人员使用广谱抗生素氨苄青霉素+黏菌素+链霉素处理接受免疫检查点抑制剂治疗的肉瘤小鼠和黑色素瘤小鼠模型，发现广谱抗生素明显影响了免疫检查点抑制剂的疗效[4]。

图1 抗生素影响免疫检查点抑制剂疗效

接下来这项研究评估了广谱抗生素对临床肿瘤患者接受抗PD-1/PD-1抗体治疗疗效的影响，发现使用广谱抗生素会明显缩短经治患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提示菌群失调可能影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。而把对免疫检查点抑制剂有反应的患者粪便微生物菌群移植到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠体内，能够显著改善PD-1阻断剂的抗肿瘤作用，而无反应者的粪便则无此功效。

饮用酸奶或可提高免疫治疗疗效

既然改变肠道菌群就能影响免疫治疗的效果，那么酸奶中的益生菌到达肠道之后是否可以提高免疫治疗的疗效呢？

近日，一项由美国科学家领衔的研究指出，一种活菌产物CBM588可以通过肠道微生物调节晚期肾细胞癌免疫治疗的疗效，这项研究以Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial为题发表在权威医学期刊Nature Medicine上[5]。

联用纳武利尤单抗（nivolumab，PD-1抑制剂）和伊匹单抗（ipilimumab，CTLA-4抑制剂）的双重免疫检查点抑制剂疗法已经成为临床上治疗转移性肾细胞癌的一线方案，然而，该疗法对绝大部分患者并无效果，甚至有大约20%的患者在采用该疗法治疗后疾病反而会立即加重，因此采取一些方法加强免疫治疗的疗效是非常有必要的，这一次，研究者将目光转向了肠道微生物。

活菌产物CBM588含有丁酸梭菌，这是一种能够产生丁酸的厌氧芽孢杆菌。在本项研究中，研究者设计了一项随机研究，前瞻性地测试了CBM588在接受纳武利尤单抗和伊匹单抗治疗的转移性肾细胞癌患者中的作用。这项研究总共纳入30例患者，中位年龄为66岁，72%的患者为男性，患者以2:1的比例随机分组，分别接受CBM588+纳武利尤-伊匹单抗联合治疗以及仅使用纳武利尤-伊匹单抗治疗。

截至2021年4月15日，对患者的平均随访时间为12.2个月，此时，12例患者仍然在接受治疗，24例患者仍然活着。研究结果显示，联用CBM588组PFS显著长于对照组（12.7个月 vs. 5个月）。其中，11例接受联合治疗的患者（58%）取得了部分缓解（PR），而对照组仅有2例（20%）达到部分缓解，两组之间存在显著性差异。CBM588组共有74%的患者观察到肿瘤靶向病灶减少，79%的患者病情得到控制（PR + SD），而对照组仅有50%的患者靶病灶缩小，40%的患者病情得到控制。

在安全性方面，两组的数据相近，50%的对照组患者和52%的CBM588组患者发生3级或4级不良反应，包括疲劳、皮疹、肾上腺皮质功能不全等，没有发生与治疗相关的死亡。

图2 CBM588延长晚期肾细胞癌患者生存期

对肠道微生物的分析发现，接受CBM588治疗并且对治疗有反应的患者粪便样本中双歧杆菌显著增加。

有趣的是，在对照组中，有一例患者提到自己长期服用含有双歧杆菌的酸奶，在研究中，这例患者对免疫治疗显示出了最强的应答，肿瘤缩小了82%。

这项研究提示，CBM588可以通过增加双歧杆菌的丰度而提高免疫治疗的反应，虽然这项研究存在样本量小，缺乏安慰剂对照、缺乏长期随访数据等缺点，但研究的结果仍然具有重要意义，证明了活菌产品可能会增加免疫检查点抑制剂的活性，而且没有明显的安全隐患，为将来更多益生菌和更多癌种的相关研究奠定了基础。

总之，综合多项研究的结果来看，饮用酸奶补充某些特定的益生菌确实对于抗癌防癌具有一定的积极意义，但饮用还是要适度。

参考文献

1.Vinusha KS, Deepika K, Johnson TS, Agrawal GK, Rakwal R. Proteomic studies on lactic acid bacteria: A review. Biochem Biophys Rep 2018;14:140-8.

2.Zhang K, Dai H, Liang W, Zhang L, Deng Z. Fermented dairy foods intake and risk of cancer. International journal of cancer 2019;144:2099-108.

3.Yang JJ, Yu D, Xiang YB, et al. Association of Dietary Fiber and Yogurt Consumption With Lung Cancer Risk: A Pooled Analysis. JAMA oncology 2020;6:e194107.

4.Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science (New York, NY) 2018;359:91-7.

5.Dizman N, Meza L, Bergerot P, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nature medicine 2022.

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