阿司匹林或可提升新冠重症患者存活率？临床试验这样说

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3月以来，我国疫情防控似乎又迈入了一个新阶段，即便采取了种种措施，全国本土感染病例仍然在以每日上千例的速度不断增加，近期上海的疫情更是备受瞩目——来势汹汹的奥密克戎突变株，将新冠病毒的大流行推向了一个新的高峰。虽然数据显示奥密克戎致病力已经有所下降，但考虑到庞大的感染人群，即便死亡率很低，最终的死亡人数肯定也是惊人的，我们仍然需要探索一些医疗手段，以进一步减少新冠相关死亡事件的发生。

上海疫情丨图源微博

新冠病毒引发血栓，阿司匹林或可治疗

新冠病毒感染人体后，除了损害呼吸系统外，往往还伴随着其他的并发症。对感染新冠病毒患者的尸检显示在肿胀的细小血管和毛细血管内存在纤维蛋白血栓和广泛的细胞外纤维蛋白沉积，提示新冠肺炎患者体内发生了凝血障碍[1]。一项研究评估了纽约的4家大型医院所有住院的新冠肺炎患者的静脉和动脉血栓形成的发生率，总共纳入3334例患者，平均年龄64岁，533例患者（16.0%）发生血栓事件，其中静脉栓塞207例（6.2%），动脉栓塞365例（11.1%）。所有住院患者的全因死亡率为24.5%，而发生血栓事件和较高的死亡率相关，在发生血栓事件的人群中，死亡率为43.2%，而在未发生血栓的患者中，死亡率为21%[2]。

基于以上数据，对血栓的治疗和预防也许有助于对新冠患者的治疗甚至减少新冠患者的死亡率。血小板活化是血栓形成的原因之一，而阿司匹林是一种被广泛研究的抗血小板治疗药物，低剂量阿司匹林即能够不可逆地抑制环氧合酶-1，从而抑制血栓素的产生。在临床治疗新冠时使用阿司匹林，或许对患者有潜在的益处，但具体获益如何，还有赖于临床试验的验证，基于此，研究者们开展了一系列有关阿司匹林治疗新冠肺炎患者的临床试验。

ACTIV-4B：阿司匹林不能缓解新冠引起的心肺不良事件

ACTIV-4B是一项随机、双盲、安慰剂对照试验[3]，旨在评估在有症状但病情稳定的新冠肺炎门诊患者中，在为期45天的治疗期间，加入抗血栓治疗，与安慰剂相比是否能够减少主要的心肺不良事件。657例患者按照1:1:1:1的比例随机分为4组，分别给予阿司匹林（n=164），预防剂量的阿哌沙班（一种用于静脉血栓栓塞和房颤中风的抗凝血剂，n = 165），治疗剂量的阿哌沙班（n=164）或安慰剂（n=64）45天。研究的主要终点为全因死亡率，有症状的静脉或动脉血栓栓塞，心肌梗死，中风或因心血管或肺部疾病住院。

DOI：10.1001/jama.2021.17272丨图源JAMA

研究期间，22例参与者（3.3%）在开始治疗前因新冠肺炎入院，在558例开始治疗的患者中，主要终点在1例阿司匹林（0.7%）组患者，1例预防剂量的阿哌沙班（0.7%）组患者，2例治疗剂量的阿哌沙班（1.4%）组患者以及1例安慰剂（0.7%）组患者中达到。与安慰剂组相比，出血事件的在阿司匹林组、预防剂量的阿哌沙班组和治疗剂量的阿哌沙班组中的风险差异分别为2.0%，4.5%和6.9%。

这项研究的结果显示，在临床稳定的有症状的新冠肺炎患者中，阿司匹林或阿哌沙班并不能改善心血管或者肺部事件的发生率。

RECOVERY：阿司匹林不能降低新冠住院患者28天死亡率

RECOVERY研究[4]是一项随机、对照、开放标签、平台试验，在177家英国医院，2家印度尼西亚的医院以及2家尼泊尔的医院中进行，旨在评估阿司匹林在新冠肺炎住院患者中的有效性和安全性。符合条件的参与者被以1:1的比例随机分配到常规护理+每天1次150mg阿司匹林组和仅采用常规护理组。

2020年11月1日至2021年3月21日期间，14892例患者符合试验纳入条件，其中7351例接受阿司匹林治疗，7541例单独接受常规治疗。在28天内，阿司匹林治疗组中有1222例死亡，死亡率17%，而常规治疗组中有1299例死亡，死亡率亦为17%。但是，阿司匹林组的患者住院时间略短，中位数为8天而对照组为9天，28天内患者出院的比例较高，为75%，对照组为74%。阿司匹林的使用虽然有利于血栓事件的减少（4.6% vs 5.3%），但增加了主要出血事件（1.6% vs 1.0%）。

阿司匹林对新冠住院患者28天死亡率的影响丨图源RECOVERY

RECOVERY的研究结果提示，小剂量的阿司匹林并不能显著降低因新冠肺炎住院患者在28天内的死亡风险，但能让患者住院的时间小幅缩短，提高患者在28天内活着出院的概率。

REMAP-CAP：阿司匹林可改善新冠重症患者90天内存活率

一项发表于JAMA的最新研究评估了包括阿司匹林在内的抗血小板治疗能否改善新冠肺炎重症患者的预后[5]，研究在2020年10月30日至2021年6月23日期间，选取了来自8个国家，105个试验点的1557例重症患者，将患者随机分为阿司匹林组（n=565），P2Y12抑制剂组（一种抗血小板药物，n=455）以及不使用抗血小板治疗的对照组（n=529）。主要研究终点为21天内，无需器官支持的天数。结果显示，抗血小板组和对照组无需气管支持的中位天数均为7天，也就是说抗血小板治疗能改善新冠重症患者21天内的无器官支持天数的可能性较低。但抗血小板治疗能够提高患者的出院存活率，这个数字在抗血小板组中为71.5%，而在对照组中为67.9%，根据文中的数据，抗血小板治疗能够提高重症患者90天存活率的概率为99.7%。

90天内各组的全因死亡率丨图源JAMA

考虑到全球的巨大的新冠感染患者群体，而阿司匹林等抗血小板药物价格低廉，容易获得和使用，阿司匹林在新冠重症患者中还是有一定的使用价值。

参考资料

1.Al-Samkari H, Karp Leaf RS, Dzik WH, et al. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood 2020;136:489-500.

2.Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS. Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System. Jama 2020;324:799-801.

3.Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, et al. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. Jama 2021;326:1703-12.

4.Liuzzo G, Patrono C. Can low-dose aspirin help the RECOVERY of patients hospitalized with COVID-19? European Heart Journal 2022;43:714-5.

5.Investigators R-CWCftR-C. Effect of Antiplatelet Therapy on Survival and Organ Support–Free Days in Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama 2022.