30年研究数据显示，这2种肿瘤治疗方法居然“重女轻男“

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2022年冬奥会上，中国队以9金4银2铜的历史最佳成绩完美收官。其中，徐梦桃在自由式滑雪女子空中技巧中为我国夺下第5枚金牌，而齐广璞则在自由式滑雪男子空中技巧比赛中将我国的第7枚金牌收入囊中。除了一些双人和混合项目外，奥运会的大部分项目都会分别设置女子组和男子组，原因当然是显而易见的——男女在生理上存在着巨大的差异。其实这种差异不仅仅体现在运动的体能和力量上面，研究发现，在肿瘤治疗中，男女性别带来的差异同样不可忽视。

化疗：对女性毒性更大

早在2005年，就有研究显示，化疗药物对于女性的毒性更大[1]。该研究收集了来自美国西南肿瘤组（Southwest Oncology Group，SWOG）四项结直肠癌试验的数据，共纳入1074例符合条件的接受5-氟尿嘧啶治疗的结直肠癌患者，其中505例患者用于探索性分析，确定哪些药物毒性的严重性或频率在男女之间存在差异，另外569例患者则作为验证组，用于检验前505例患者分析得出的结果。总的来说，女性比男性出现了更多的高级别的毒性事件，45%的女性经历了≥1次的3级及以上毒性事件而男性中这一比例仅占28%。而且女性经历的毒性类型往往也更多，21%的女性发生≥2种3级及以上毒性事件，男性为8%，女性明显高于男性（p =  0.0001）。男性和女性之间的最大差异表现在胃肠道毒性和血液毒性方面。以上结果均在验证集中得到了确证。

图1 验证集化疗毒性数据[1]

免疫或靶向治疗：同样重女轻男

虽然化疗不良反应的“重女轻男”倾向已被揭开，但很少有研究着眼于免疫或靶向治疗的性别差异，近日，来自美国的一篇研究对包括化疗、免疫治疗和靶向治疗在内的肿瘤治疗方式的不良反应的性别差异进行了研究，结果发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF=44）上[2]。

该研究包括了从1989年7月1日到2019年6月30日，总共30年间的SWOG癌症研究网络的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中可评估的合格患者的数据，不良反应以第4版不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE)为参考，按等级分为0～5级，0表示无毒性，1表示轻度毒性，2表示中度毒性，3表示严重毒性，4表示威胁生命，5代表死亡，研究的主要终点是发生1个或多个治疗相关的严重或更高级别（≥3）的不良反应。其中，表现出症状的不良反应称之为症状性不良事件，基于实验室检测或者客观可测量的反应称之为客观性不良事件，某些不良事件类别既包括症状性不良事件又包括客观性不良事件（如心血管、皮肤、胃肠道、神经、呼吸和视觉等相关的不良事件）。

研究总共纳入23 296例患者（女性：8838例，男性：14458例），他们来自202个临床试验，总共经历274688次27大类不良事件，其中17417例患者接受化疗，2319例患者接受免疫治疗，3560例患者接受靶向治疗。

所有患者中，64.6%（15051例）经历了1次或多次严重不良反应，与男性相比，女性增加了34%的严重不良事件风险，其中免疫治疗风险增加最大。所有综合治疗方案中，女性经历5次及以上严重不良反应时间的风险增加了25%。

图2 患者性别与不良反应[2]

女性出现症状性（33.3% vs. 27.9%）和客观-血液学（45.2% vs 39.1%）、客观-非血液学（30.9% vs. 29%）不良事件的风险均高于男性。

图3 不良事件类别对严重不良事件发生率的影响

对免疫治疗亚组的进一步分析发现，接受免疫检查点抑制剂和免疫调节剂的女性出现症状性的不良事件的风险更高，而无症状的不良事件则未观察到此种现象。

在有症状的不良事件中，接受化疗的女性发生皮肤和口腔相关不良事件的概率明显增加，在每种治疗方式中，女性发生有症状的胃肠道事件的风险均增加。对于接受化疗和免疫治疗的患者，女性增加了睡眠相关不良事件发生的可能性。

在客观不良事件中，接受化疗、免疫治疗和靶向治疗的女性出现血液学不良反应的机会增加，在接受化疗或免疫治疗的患者中，女性患有客观心血管原发性不良事件的风险显著上升。

总之，该研究提示，在多种治疗方式中，女性出现严重不良事件的风险均大大增加。

焉知非福：女性总生存期或更高

但这种现象的发生是否意味着女性的临床结局相比男性更加糟糕？结论也许是相反的，研究表明，不良反应风险的增加或许与更长的生存期相关。

有研究曾对1157例符合条件的晚期非小细胞癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者进行过研究[3]，其中包括431例女性，726例男性。纳入的男性和女性在表现状态、体重减轻＞10%、肿瘤分期和脑转移发生率上没有统计学上的显著差异，药物治疗的有效率相似的情况下，女性的中位生存时间为9.2个月，显著长于男性的7.3个月，该研究同样指出，女性接受化疗药物治疗的毒性大于男性。另有一项研究[4]评估了性别和年龄对于接受根治性手术的食管胃连接部癌患者后续进行化疗的影响，研究对2668例男性患者和597例女性患者进行了生存分析，发现与男性相比，尽管女性患者发生某些不良反应的概率明显高于男性，但女性患者的总生存率（OS）和疾病特异性生存率（DSS）有明显改善。

总的来说，虽然女性肿瘤患者接受药物治疗时要面临更高的不良事件风险，但这对于最终的临床结局来说，未尝不是一件好事。

作者：殷其雷

来源：健康界肿瘤前线

参考资料

1.Chansky K, Benedetti J, Macdonald JS. Differences in toxicity between men and women treated with 5-fluorouracil therapy for colorectal carcinoma. Cancer 2005;103:1165-71.

2.Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or Chemotherapy in Cancer Clinical Trials. Journal of Clinical Oncology 2022:JCO.21.02377.

3.Wakelee HA, Wang W, Schiller JH, et al. Survival differences by sex for patients with advanced non-small cell lung cancer on Eastern Cooperative Oncology Group trial 1594. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2006;1:441-6.

4.Athauda A, Nankivell M, Langley RE, et al. Impact of sex and age on chemotherapy efficacy, toxicity and survival in localised oesophagogastric cancer: A pooled analysis of 3265 individual patient data from four large randomised trials (OE02, OE05, MAGIC and ST03). European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2020;137:45-56.

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