重磅！特朗普用的这款便宜胃药，或能治疗新冠！

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新冠病毒肆虐全球2年，已造成超4亿人感染，近6百万人死亡[1]！

新冠病毒进入人体后，凭借刺突蛋白与人体细胞的表面受体ACE2结合，感染细胞。随后，在细胞内，TLR3识别并结合病毒的双链RNA，继而激活I型干扰素和细胞因子的生成，启动免疫，以清除被感染的细胞[2]。 

而当免疫系统反应过强时，细胞因子大量释放，在体内掀起“细胞因子风暴”，则会严重损伤正常细胞组织。“细胞因子风暴”是新冠患者疾病进展和死亡的主要原因之一[3]。

新冠病毒引起“细胞因子风暴”（Cytokine storm）

法莫替丁（Famotidine），是一种组胺H2受体拮抗剂，能抑制胃酸分泌，是治疗反酸烧心和胃溃疡的常用胃药。作为一款非处方药，法莫替丁在药店触手可得，而且价格低廉，一盒往往不足10元。

近来，有研究发现法莫替丁能调节免疫，可完全消除组胺受体介导的细胞因子生成[4]，并且还具有广谱的抗病毒作用[5]。

在新冠疫情初期，药物计算机筛选实验表明，法莫替丁在对抗新冠病毒方面可能发挥作用。随后，一项纳入了6212例新冠患者的回顾性分析发现，使用法莫替丁的新冠住院患者的病死率约为14%，而未使用法莫替丁的患者病死率则高达27%[6]。2020年美国特朗普总统感染新冠后，使用包括法莫替丁在内的方案进行治疗，三天后治愈。

美国时任总统特朗普的新冠治疗方案包含法莫替丁（红框所示）

体外实验[7]显示，用法莫替丁处理新冠病毒感染细胞，能抑制组胺诱导的TLR3表达，减少TLR3依赖性炎症信号的传导，控制炎症水平。

法莫替丁在新冠肺炎治疗中的不俗表现，引起了纽约冷泉港实验室Janowitz教授的注意。Janowitz教授进行了一项小案例研究[8]，纳入10名新冠患者，进行大剂量口服法莫替丁治疗。所有患者均表示，开始使用法莫替丁后，疾病相关症状在48小时内明显改善。

随后，Janowitz教授联合纽约多家医院，对法莫替丁进行了一项二期临床试验。近日，在最新一期的国际顶级医学期刊Gut上，Janowitz教授公布了试验结果[9]：

法莫替丁能更快地缓解轻中度新冠非住院患者的症状和炎症，提高新冠感染的缓解率，而且安全性和耐受性良好。

官网论文首页截图

在这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，Janowitz教授招募了55例轻中度的新冠门诊患者作为受试者，将其均分为法莫替丁组和安慰剂组。所有受试者每天三次、每次服用80mg的法莫替丁或安慰剂，连续服用14天，随后再监测14天，并在第60天进行最后的随访和症状评估；受试者每日自测乏力、气短、咳嗽、头痛和嗅味觉丧失等新冠症状，连续监测至症状缓解或满28天；在试验第1天、第7天、第14天和第28天，受试者进行鼻咽拭子和静脉抽血，检测新冠病毒、生化指标、法莫替丁血药浓度和干扰素α水平。

试验设计及流程两组受试者基线特征匹配良好。法莫替丁组和安慰剂组受试者平均的新冠总症状评分和平均的症状持续时间相同，年龄、性别和种族构成比、身体体重指数、血氧、体温和心率等指标相差无几。受试者高度多样，女性患者几乎是男性的两倍，种族多元化。

法莫替丁组和安慰剂组受试者基线特征

法莫替丁组和安慰剂组受试者基线特征试验结果发现，新冠门诊患者最常见的症状是乏力、肌肉疼痛、咳嗽、流鼻涕和呼吸急促。治疗至第14天，法莫替丁组有症状的受试者比例下降至安慰剂组的一半，至第28天，两组症状缓解率达到一致。

图A：受试者新冠相关症状；图B：两组的症状缓解率随时间的变化（黑色：安慰剂组；红色：法莫替丁组）

比较两组总症状评分随时间的线性变化率，研究人员发现，法莫替丁组的线性变化率为−0.085（95%置信区间：−0.099至−0.071），50%症状缓解时间为8.2天（95%可信区间：7至9.8天），而安慰剂组的线性变化率为−0.061（95%置信区间：−0.067至−0.055），50%症状缓解时间为11.4天（95%可信区间：10.3至12.6天）,差异显著（p<0.0001）。这提示，法莫替丁能更早地缓解新冠症状。

就新冠的各个症状而言，16个相关症状中，法莫替丁组有14个出现了早期缓解（87.5%），而安慰剂组只有2个（12.5%）。其中，法莫替丁能早期缓解能量不足、嗅觉或味觉丧失、呼吸困难、胸闷和肌肉疼痛症状。

图C：两组的新冠相关症状总评分随时间的线性变化率；图D：两组的各个症状缓解情况

对受试者的血液生化指标进行分析，研究人员发现，相比于安慰剂组，法莫替丁组患者在试验进行到第7天，血浆干扰素α水平明显降低（p=0.039）。RNA测序证实，法莫替丁组患者的I型干扰素基因评分显著下降（p=0.032），其中，基因OAS1–3是I型干扰素诱导产生的抗病毒蛋白，具有抗病毒活性，在细胞先天性免疫应答中起到关键作用，在法莫替丁组中表达也显著下调。此外，研究人员还发现，I型干扰素评分与新冠总症状评分相关，表明新冠症状的严重程度与干扰素介导的炎症程度有关。法莫替丁能降低新冠患者体内的I型干扰素水平，从而缓解新冠症状。

法莫替丁组患者服药7天后，血浆干扰素α水平（图B）显著降低，I型干扰素基因评分下降（图C），而I型干扰素基因评分和症状评分显著相关（图D），I型干扰素相关基因OSA1-3（图E-G）表达下调

综上所述，通过一个小规模的前瞻性临床试验，Janowitz教授团队观察了口服法莫替丁对轻中度的非住院新冠患者的疗效，发现法莫替丁能降低新冠患者I型干扰素水平，改善大多数轻中度的新冠临床症状，促进新冠缓解。

在当前缺乏强效且便宜的新冠药物的情况下，法莫替丁作为一款安全性经过检验的廉价“老药”，有可能对新冠门诊或居家隔离患者的治疗发挥“新用”。

本试验中，由于新冠病毒的传染性，研究人员并未亲临患者床旁，而是采取完全远程操控，这样减轻了患者负担，也保护了医护人员。

然而，瑜不掩瑕，由于试验进行较早，本研究纳入的受试者并未接种新冠疫苗，感染的也不是目前导致全球大多数病例的德尔塔、奥密克戎变种；此外，由于纳入受试者较少，研究结论尚需更大规模临床试验的验证。

作者：陈嫩草

来源：临床前线

参考资料

[1] covid19.who.int

[2] Sallenave JM, Guillot L. Innate Immune Signaling and Proteolytic Pathways in the Resolution or Exacerbation of SARS-CoV-2 in Covid-19: Key Therapeutic Targets?. Front Immunol. 2020;11:1229. Published 2020 May 28. doi:10.3389/fimmu.2020.01229

[3] Castelli V, Cimini A, Ferri C. Cytokine Storm in COVID-19: "When You Come Out of the Storm, You Won't Be the Same Person Who Walked in". Front Immunol. 2020;11:2132. Published 2020 Sep 2. doi:10.3389/fimmu.2020.02132

[4] Takagaki K, Osawa S, Horio Y, et al. Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H(2) receptor. J Gastroenterol. 2009;44(4):285-296. doi:10.1007/s00535-009-0019-9

[5] Bourinbaiar AS, Fruhstorfer EC. The effect of histamine type 2 receptor antagonists on human immunodeficiency virus (HIV) replication: identification of a new class of antiviral agents. Life Sci. 1996;59(23):. doi:10.1016/s0024-3205(96)00553-x

[6] Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology. 2020;159(3):1129-1131.e3. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.053

[7] Mukherjee R, Bhattacharya A, Bojkova D, et al. Famotidine inhibits toll-like receptor 3-mediated inflammatory signaling in SARS-CoV-2 infection. J Biol Chem. 2021;297(2):100925. doi:10.1016/j.jbc.2021.100925

[8] Janowitz T, Gablenz E, Pattinson D, et al. Famotidine use and quantitative symptom tracking for COVID-19 in non-hospitalised patients: a case series. Gut. 2020;69(9):1592-1597. doi:10.1136/gutjnl-2020-321852

[9] Brennan CM, Nadella S, Zhao X, et al. Oral famotidine versus placebo in non-hospitalised patients with COVID-19: a randomised, double-blind, data-intense, phase 2 clinical trial [published online ahead of print, 2022 Feb 10]. Gut. 2022;gutjnl-2022-326952. doi:10.1136/gutjnl-2022-326952