一文看懂 川崎病最新研究进展！（附最新国外案例分享）

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川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿科临床较为常见的发热性疾病之一。随着研究的不断深入，人们对KD的认知也在不断加强。在1957年，日本川崎富作医师首次提出KD，至今病因仍不明确，主要考虑由感染因素引起，是一种急性全身性免疫性血管炎，易引起冠状动脉病变。KD以东亚地区高发，欧美发病率较低。以我国为例，近几年国内研究显示，每10万0～4岁儿童中，每年就有超过100例新发KD，逐渐成为威胁我国儿童健康的重要疾病之一。

KD又名皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种临床综合征，主要依靠临床表现结合实验室检查结果等辅助检查进行临床诊断。

临床表现及诊断

临床表现：

1.发热：高热可达39～40℃，抗生素治疗无效；

2.球结膜充血：发热后出现双球结膜非渗出性充血；

3.口唇改变：唇充血皲裂，口腔黏膜充血，草莓舌；

4.四肢末梢改变：手足末端出现硬肿和掌跖红斑，恢复期指端可出现膜状脱皮等；

5.皮肤表现：可出现多形性红斑和猩红热样皮疹，卡疤红肿，肛周皮肤发红、脱皮；

6.颈部淋巴结非化脓性肿大。

诊断标准：

完全性KD：发热5天以上，临床表现中2～6项中有4项者，排除其他疾病即可诊断，不足4项，但有冠状动脉扩张，亦可诊断。不完全性KD：发热5天以上，存在2～3项临床表现，无其他病因可解释。完全性KD较易诊断，不完全性KD诊断对于临床医师有一定要求，容易漏诊、误诊。例如一小部分伴有发热和颈部淋巴结炎的KD患者被报道为以淋巴结为首发症状的KD。这种类型的KD通常影响年龄较大的儿科人群，具有更强烈的炎症过程。考虑到其不寻常的初始表现，延误诊断和治疗增加了冠状动脉并发症的风险。Cheng报道了1例9岁女性发热和颈部肿块，迅速恶化到休克状态。症状和体征符合主要诊断标准后，才作出KD的诊断。单剂量静脉注射免疫球蛋白后，患者的心力衰竭和血压状况得到明显改善。该病例提醒我们早期识别非典型性KD与年龄无关的重要性。同时异常高的C反应蛋白、中性粒细胞和血小板减少可以作为不典型KD患者早期识别的实验室指标。

治疗的最新进展

KD的治疗主要为大剂量丙种球蛋白（2 g/kg）及阿司匹林抗炎治疗。糖皮质激素是治疗大多数血管炎的首选药物，但在治疗急性KD方面存在争议。现国内已开展一项多中心、前瞻性、开放标签、随机对照试验，预计将在中国20多家医院进行，目的是评估静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）+泼尼松龙治疗与标准治疗比较的疗效和安全性。KD患者实现包含和排除标准将招募和随机（1∶1）接受大剂量丙种球蛋白（2 g/kg/12～24 h的最大剂量60 g）+阿司匹林30 mg/（kg·d）或丙种球蛋白（2 g/kg/12～24 h）+阿司匹林30 mg/（kg·d）+强的松（2 mg/kg）。本试验将评估在IVIG加阿司匹林治疗的基础上添加泼尼松龙是否可以减少中国KD患者冠状动脉扩张的发生，可能为改善急性KD的初治提供高水平的证据。

IVIG联合阿司匹林是目前治疗KD的标准疗法，可减轻炎症反应，降低冠状动脉扩张的发生率。但仍有10%～20%的患儿初次接受丙种球蛋白治疗后，持续发热36 h以上或出现再次发热，称为IVIG无应答型KD，主要的治疗方法包括再次应用丙种球蛋白、糖皮质激素、英夫利昔单抗等。但随着研究的不断深入，根据致病机制研发的生物制剂及新的疗法不断应用于临床。现研究发现白介素（interleukin，IL）-1促炎途径在急性KD患儿中被上调，并在KD动物模型中起到关键作用，提示IL-1是KD发病的重要介质，阻断IL-1通路的靶向治疗可能是一种有效的治疗手段。目前IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）已成功用于静脉注射用丙种球蛋白抵抗和危重KD患儿的临床治疗。有研究对22例急性KD合并冠状动脉瘤患者进行了阿那白滞素[2～11 mg/（kg·d）]Ⅰ/Ⅱa期剂量递增研究，测量了第1次注射后IL的浓度和研究第6周后的低谷水平，分别在治疗前和治疗开始后48小时、2周和6周评估炎症标志物和冠状动脉Z评分。结果显示，多达6周的阿那白滞素[高达11 mg/（kg·d）]是安全的，22例参与者（中位年龄1.1岁）耐受性良好，没有严重的不良事件。所有参与者均接受IVIG治疗，20例患者在开始阿那白滞素治疗前也接受英夫利昔单抗（10 mg/kg）治疗。IVIG、英夫利昔单抗和阿那白滞素治疗组患者血清IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平与年龄和性别匹配且仅用IVIG和英夫利昔单抗治疗组比较相似。阿那白滞素清除率随着诊断日的病程增加而增加。模拟结果表明，与皮下给药相比，更频繁的静脉给药可能导致更持久的浓度，而不会显著增加峰值浓度。

最新病理生理学研究

根据不同的研究，遗传因子、感染因子和自身免疫因子在发病机制中起主要作用。在KD中发现了一些候选易感基因，包括B淋巴细胞激酶（B lymphoid kinase，BLK）、CD40、FCGR2A、ITPKC等。这些基因位点的蛋白产物具有共同的功能特点，即均参与机体的免疫反应，以及一些细胞因子[如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和TNF]参与了KD的发病过程。细胞因子水平高的患者易患KD休克综合征。呼吸道病毒在该病发病机制中的重要性尚不清楚。但是发现由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）可能诱发儿童和成人异常的全身炎症反应。该综合征与KD具有共同特征，被称为儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）、PIMS-TS（与SARS-CoV-2时间相关的MIS-C）、超炎性休克综合征、细胞因子风暴（细胞因子释放综合征），或被简单地称为川崎样综合征。细胞因子在COVID-19引发的KD或川崎样综合征的发展过程中所起的作用存在争议。抗内皮细胞自身抗体（anti-endothelial cell antibodies，AECAs）的存在和最新的免疫血栓假说被认为是KD的潜在致病机制。因此，KD和川崎样综合征是发达国家获得性心脏病最常见的病因之一，在没有明确定义的方案的情况下，诊断和治疗具有挑战性。

最新国内外案例分享：

1 非洲病例报道

在撒哈拉以南的非洲，有发热、红疹和结膜炎的幼儿通常是麻疹病例。Tengbeh报道1例14个月大的幼女，长期发烧，伴有脱皮的红斑皮疹，且新发左侧偏瘫。该患儿初诊为麻疹，最终确诊为KD。经过恰当的治疗，该患儿迅速退烧并恢复正常的四肢功能。这是利比里亚报告的第1例2岁以下儿童罹患KD的病例。

2 不典型KD发展为急性肾损伤病例报道

急性肾损伤是指数小时内肾功能突然下降，包括结构损伤和功能丧失。急性肾损伤在住院儿科患者中极为常见，然而，在KD中很少有记录。急性肾损伤在KD中被低估是由于缺乏年龄别（age-specific）正常血肌酐水平和常规肾功能的明确的定义。

Alshammasi描述了1例临床特征提示不典型KD和发生急性肾损伤的病例。该病例是一名2岁沙特女童，高热5天，轻度脱水，嘴唇干裂，食欲不振，全身红斑皮疹，因此被诊断为不完全KD。实验室检查结果显示正色性正常细胞性贫血，白细胞增多，血小板增多，高炎症标志物，急性肾损伤Ⅲ期。超声心动图显示左主冠状动脉扩张4 mm，右主冠状动脉扩张3 mm。由于KD的特异性治疗开始后，症状有所改善，因此没有进行肾活检以确定损伤的原因。治疗措施如下：静脉注射免疫球蛋白2 g/kg，高剂量阿司匹林80 mg/（kg·d），泼尼松龙2 mg/kg。除给予针对急性肾损伤的治疗外，还给予2 mg/kg呋塞米。患儿尿量增加，肾功能恢复正常。10天后出院，状况良好。

在KD确诊病例中进行肾功能检查对于减少急性肾损伤晚期发现的不良后果是有价值的。早期发现和干预对急性肾损伤的处理有重大影响。