厉害了！中山一院团队发现新冠肺炎及其代谢并发症的治疗新方法

近日，中山大学附属第一医院血管外科李梓伦副主任医师团队与中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡研究员、严励教授，中山大学中山医学院邓凯教授及中山大学国家超级计算广州中心合作，创新性地发现ACE2通路下调是介导新冠肺炎导致的糖脂代谢障碍和血管损伤的关键机制，并首次鉴定出ACE2的酶活性激动剂，为新冠肺炎诱发的代谢障碍和血管损伤并发症防治提供了新的治疗靶点与思路。该研究成果于2022年2月11日在国际著名学术期刊Cell Metabolism在线发表，题为“Imatinib and methazolamide ameliorate COVID-19-induced metabolic complications via elevating ACE2 enzymatic activity and inhibiting viral entry”。

该研究由中山一院、中山大学孙逸仙纪念医院、中山医学院及中山大学国家超级计算广州中心等多家单位合作完成。中山一院李梓伦副主任医师为该研究共同第一作者（排名第一）、共同通讯作者，彭梅秀、陈品、刘陈枢及胡奥为共同第一作者，中山医学院邓凯教授、孙逸仙纪念医院严励教授为共同通讯作者，陈思凡研究员为最后通讯作者。该研究得到中山大学计算机学院卢宇彤教授的大力支持和指导。

既往报道新冠病毒感染患者曾出现新发胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱和血管损伤的症状，从而导致多种代谢障碍与心血管系统并发症，但具体机制尚不清楚；而目前针对新冠肺炎的治疗药物主要作用机制是中和病毒，抑制病毒入侵、复制、组装等，虽可有效减少感染前期的病毒载量，但对病毒载量较低的重症期、病毒清除后的“后遗症期”造成的代谢并发症无直接作用，新冠肺炎并发症防治仍然存在难点。

ACE2蛋白在新冠病毒感染与糖脂代谢调控中均扮演重要角色：一方面，ACE2是介导新冠病毒入侵人体的受体蛋白；另一方面，ACE2是肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）的重要组成部分，ACE2可剪切血管紧张素II（Ang II）为Ang-(1-7)，ACE2、Ang-(1-7)和其受体MasR组成抗炎抗氧化轴，参与维持代谢稳态。

既往认为，提高ACE2的蛋白表达可能会增加病毒感染的风险，因此推测可通过抑制ACE2来防治新冠肺炎，但合作团队通过研究颠覆了这一观念，并率先发现ACE2催化功能受损可能是导致新冠肺炎代谢并发症与血管损伤的关键因素。另外，既往缺乏作用明确的ACE2酶活性激动剂，限制了该通路在医学上的转化应用。

合作团队基于ACE2蛋白结构，通过运用中山大学“天河二号”超算虚拟对接技术，从76639个小分子化合物中筛选出924个潜在的ACE2酶活性激动剂；同时利用CMAP生物信息学数据库，筛选出83个潜在的ACE2转录激活剂。结合新冠病毒感染所导致的转录组变化，及通过后续ACE2下游基因表达的实验验证，最终鉴定出伊马替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）三种可能有潜在改善新冠病毒感染的新型ACE2酶活性激动剂（图一）。

▲图一：利用生物信息学技术及后续实验验证，最终鉴定出伊马替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）等三种新型ACE2酶活性激动剂。

由于伊马替尼和醋甲唑胺是临床已用于治疗白血病或青光眼的药物，故有利于团队快速进入相关临床试验的研究。合作团队对这两种ACE2激动剂进行了小鼠动物实验，通过对高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠的体内实验，进一步证实伊马替尼、醋甲唑胺能通过直接激活ACE2通路，改善胰岛素抵抗，抑制血管炎症，并降低小鼠肝脏脂质堆积及肾脏糖基化产物堆积（图二）。

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