抗肿瘤药物心血管毒性大，指南建议这样预防

近年来，随着肿瘤诊疗水平的提高，肿瘤患者生存期得以延长，但研究显示很多肿瘤患者死于非肿瘤因素，其中心血管疾病成为肿瘤患者死亡的第二大原因。

抗肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗及放射治疗等均能引起心血管毒性，接受抗肿瘤治疗的患者往往会出现心血管并发症，如心肌功能不全或心力衰竭、心律失常、冠状动脉疾病、血栓栓塞性疾病等，随着肿瘤治疗时间的延长，心脏毒性逐渐显现。

2021年，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了《2021 CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》，为抗肿瘤治疗相关的心血管毒性防治提供了规范标准。在近期的学术会议上，大连医科大学附属第一医院刘基巍教授分享了指南中抗肿瘤治疗相关心血管毒性的一级预防措施，要点如下。

常用抗肿瘤药物的心血管毒性

抗肿瘤药物引起的心脏毒性是患者不能耐受导致治疗中断的重要原因之一。血管生成抑制剂包括单克隆抗体和小分子药物，产生心脏毒性机制可能与血管内皮功能干扰有关；而 HER-2靶向药物发生心脏毒性的原因可能是药物阻断对心血管稳态的神经调节素进而无法活化胞内MAPK及PKC等通路，导致心室肌细胞损伤有关。其他一些小分子酪氨酸激酶抑制剂通过直接抑制心肌细胞内腺苷一磷酸活化蛋白激酶，造成线粒体能量合成障碍。免疫相关心脏毒性发生机制可能与心脏和肿瘤有相同T细胞识别抗原有关。

常见抗肿瘤治疗药物及其心血管毒性机制如下图所示。

图1. 化疗药物心血管毒性及机制

图2. 单抗靶向药物的心血管毒性及机制

图3. 小分子TKI靶向药物心血管毒性及机制

图4. 免疫药物及放疗的心血管毒性及机制

肿瘤药物治疗相关心血管毒性一级预防

1.蒽环类化疗药物

对于蒽环类化疗药物，可通过限制/降低药物累积剂量、改变给药方式、改变剂型、应用心脏保护药物等措施，预防心血管毒性。

图5. 蒽环类化疗药物心血管毒性一级预防措施

累积蒽环类药物剂量是心脏毒性的准确有力的预测指标，但是限制累积剂量有可能影响到抗肿瘤治疗效果，且由于个体基因差异，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”。因此，改变蒽环类药物给药方式、改变剂型（脂质体包裹）、使用心脏保护药物（右雷佐生）都可能是一个很好的预防措施。

蒽环类药物的心脏毒性与血浆峰值浓度有关，改变给药方式如持续静脉输注（持续48~96小时）能够降低成人肿瘤患者的血浆峰值浓度。

紫杉醇可减少蒽环类药物的清除，增加其心脏毒性风险，因此建议联用时蒽环类药物先于紫杉醇输注，分开输注，阿霉素的累积剂量不超过360 mg/m²。

2.氟尿嘧啶类化疗药物

对于氟尿嘧啶类化疗药物，可以通过非氟尿嘧啶类药物替代治疗、应用心脏保护药物（钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物）等，预防其心血管毒性。

雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，不经双氢嘧啶脱氢酶代谢，减少了心脏毒性代谢产物积累。ARCTIC研究回顾分析了42例因5-FU心脏毒性换用雷替曲塞的结直肠癌患者发现，再次给予氟尿嘧啶类药物后，即使预防性抗心绞痛治疗心脏毒性再发率仍达20%，而雷替曲塞替代治疗者（单药或联合化疗）心脏毒性再发率为0%。

因此，优先推荐使用非氟尿嘧啶类药物替代治疗。钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物预防氟尿嘧啶类药物仍具有争议，一些个案报道显示可能有一定获益，但缺乏前瞻性随机对照临床研究。

3.抗HER-2靶向药物

对于抗HER-2靶向药物，可以通过避免与蒽环类药物联用、应用心脏保护药物（ACEI/ARB、β受体阻滞剂），预防其心血管毒性。

图6. 抗HER-2靶向药物相关心血管毒性一级预防措施

一项小样本的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗治疗前7天开始应用培哚普利2 mg/d、比索洛尔2.5 mg/d或安慰剂，并根据耐受性调整剂量，应用至曲妥珠单抗治疗结束。图7. ACEI/ARB、β受体阻滞剂预防抗HER-2靶向药物心血管毒性的研究设计

在曲妥珠单抗治疗17个周期之后，接受培哚普利和比索洛尔治疗的患者左心室舒张末期容积增加。相对于培哚普利和安慰剂组，比索洛尔治疗组左室射血分数下降幅度更低。多因素分析显示，应用培哚普利和比索洛尔是维持左室射血分数的独立预测因子。

4.绝经后乳腺癌血脂异常患者内分泌治疗

图8. 绝经后乳腺癌血脂异常患者内分泌治疗相关心血管毒性一级预防措施

中国医学科学院肿瘤医院于2020年发表的一项前瞻性、单中心队列研究，探讨了甾体类芳香化酶抑制剂对比非甾体类芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者血脂的影响。结果显示，非甾体类芳香化酶抑制剂较甾体类芳香化酶抑制剂的血脂事件的累积发生率明显增高，表明甾体类芳香化酶抑制剂接受芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者可能具有血脂保护作用。

图9. 主要研究结果

肿瘤放射治疗相关心血管毒性的一级预防

胸部放疗主要应用于乳腺癌、肺癌、食道癌、淋巴瘤等疾病，这些放疗患者可能发生放射性心脏病（RIHD）。RIHD预防的放疗推荐内容为：定位技术、靶区勾画、放疗技术、心脏限量。随着临床对乳腺癌RIHD风险认识的增加，乳腺癌放疗中也在努力降低心脏剂量，放疗的风险已经比20年前显著降低，心脏剂量也在减少，指南建议：①全面了解病史，②疗后长期随访，③恰当模拟定位，④增加心脏与胸壁距离，⑤精进放疗技术，⑥调整分割方式。

图10. 放疗相关心血管毒性的一级预防措施

参考资料

1.刘基巍. 肿瘤药物治疗相关心血管毒性与预防策略. 肿瘤心脏病学年终盘点2021.

2.重磅！《2021CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》首次发布！三度医学.

3.安胜男, 陈喆, 付桂英, 等. 新型抗肿瘤药物致心脏毒性分析. 临床药物治疗杂志. 2021;19(2):46-51.

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