曹彬教授：新药研发和新冠疫情应对

目前,由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)仍在全球范围不断蔓延，截止2022年1月5日，全球近3亿患者被确诊新冠肺炎，死亡人数超过500万，严重危害世界公共卫生安全。虽各国均举力进行疫苗研发，但是随着变异毒株不断增加， Omicron（奥密克戎）突变毒株在多个国家/地区已取代德尔塔毒株成为主要致病毒株，可能会导致疫苗的有效性降低。因此，疫苗预防与药物治疗相结合的策略或应成为应对新冠疫情的主要手段，尽管全球疫苗接种在加速，但是治疗药物仍不可或缺。

相比已成为主流抗疫手段的疫苗以及治疗用抗体，小分子药物虽然研发难度大，但具有无可比拟的优势。第一，大部分的小分子药物给药方便，方便轻症患者治疗；第二，可作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点；第三，对储存环境的敏感性相对较低，储存运输方便；第四，几乎没有免疫原性；第五，具有相对成熟的靶点，若进行微小改动可能有意想不到的效果。

2022年1月8日，中日友好医院副院长曹彬在2022年度中国呼吸学科发展大会上，对3种新冠治疗药物中小分子创新药物的临床研究试验进行了盘点。

瑞德西韦

瑞德西韦是一种具有广谱RNA病毒效果的核苷类似物前体，其进入细胞经磷酸化后生成活性代谢物可通过与病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）结合而抑制病毒复制。

● 瑞德西韦-住院人群

BMJ网状medta分析（Update）显示瑞德西韦在病死率总缓解率（OR）0.90[95%CI 0.70-1.11]，临床改善时间平均差（MD）-2.0天[95%CI -4.1天，0.7天]等方面均无显著临床获益。

WHO的 COVID-19药物动态指南目前不推荐对住院COVID-19患者使用瑞德西韦。基于ACTTT-1研究的亚组分析，NIH指南推荐在住院需要低流量氧疗，但未接受机械通气的患者中使用瑞德西韦。曹彬表示，不同指南专家组考虑证据的角度不同，瑞德西韦对住院人群的临床使用尚有争议。但是非常高兴看到关于瑞德西韦最新有一项针对门诊轻症病人的研究。

● 瑞德西韦-门诊人群

PINETREE试验是一项针对发病了7天以内高危人群的双盲、安慰剂对照随机试验。高危人群定义为至少1个COVID-19重症高危因素，试验排除已接种疫苗人群。

该试验样本量为562，使用 3日（首日200mg，后续2日100mg），主要结局是COVID-19相关住院或死亡。试验组2/279（0.7%）VS对照组15/283（5.3%）p=0.008,HR 0.13,95%CI[0.003-0.59]，两组均未观察到死亡。试验证明了早期应用抗病毒药物的重要性，基于上述结果，NIH指南委员会2021年12月23日推荐在门诊高危人群中可考虑使用瑞德西韦。

莫努匹那韦

莫努匹那韦作用机制与瑞德西韦类似。莫努匹那韦是一种口服核苷类似物的前体药物，可抑制病毒的复制。最初是在研发治疗委内瑞拉马脑炎病毒的治疗药物时被发现，后被证明有抗流感病毒、冠状病毒等多种RNA病毒活性。

近期，莫努匹那韦Ⅲ期临床试验（MOVe-OUT试验），一项针对5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT发表于《新英格兰杂志》。该试验样本量为1433（中期分析775），患者每天服用800mg莫努匹那韦5天，主要结局是COVID-19相关住院或死亡（随访时间28天）。研究发现，患者在服用莫努匹韦的第29天，重症住院或死亡的比例仅有7.3%，远低于安慰剂组的14.1%，该药物可降低患者住院或死亡风险约50%。英国MHRA和美国FDA已通过莫努匹那韦用于高危门诊人群的紧急授权。

帕罗维德

帕罗维德（Paxlovid）是SARS-CoV-2的主要蛋白酶3CL的抑制剂，这是一种必需的病毒酶，是将前体蛋白加工成具有功能的产品所需要的。这种药物通过与蛋白酶的活性部位结合而起作用。

● 帕罗维德-Ⅲ期临床试验（EPIC-HR）

EPIC-HR试验是一项针对发病5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT。高危人群定义为至少1个COVID-19重症高危因素，试验排除一集中疫苗的人群。主要结局为COVID-19相关住院或死亡（随访时间28天）。

中期分析：纳入1219例完成随访的患者，截止2021年9月29日。

最终分析：共入组2246例患者，约6%的患者因接受单抗隆抗体治疗在最终分析时被排除分析结果如下，治疗组发生死亡率0.7%，安慰剂是6.5%，两者有非常显著的差别。

帕罗维德另外一项Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）是针对5天以内门诊标准风险人群的双盲、安慰剂对照RCT ，主要症状缓解时间到目前没有达到统计学标准。

基于EPIC-HR试验结果，英国MHRA和美国FDA已通过Molnupiravir用于高危门诊人群的紧急授权。

其实早在2020年3月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）对羟氯喹发布了紧急使用授权，在世界范围的COVID-19患者中被广泛应用。但随后因为多项RCT及RCT的meta分析证明，在降低病死率、加速临床恢复、缩短住院时长等重要临床结局方面，羟氯喹治疗并不能使患者获益，甚至可能增加不良事件的发生率。于是FDA又在2020年6月15日撤回了羟氯喹的使用授权。之后更新的各国指南已不推荐使用氢氯喹。

“这个案例告诉我们，小样本的RCT不能得出决定性的证据，应鼓励研究者更多地开展或参与多中心协作的大型RCT，协调疾病流行地区的研究资源，扩大RCT的样本量非常重要。”

最后，曹彬强调，第一，抗病毒药物早期使用获益最佳；第二，临床试验设计需要考虑最佳获益人群；第三，建议建立具有广泛抗病毒、抗冠状病毒作用的小分子库，以便面对疫情快速筛选；第四，理论有效、体外有效都不等于临床有效，应规范研究流程，仔细甄别进入临床试验的药物。