肿瘤疫苗来了！这种办法能够更好地激活免疫系统

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疫苗是人类医学史上最重要的发明之一，即便在医学高度发展的今天，人类要想赢得与新冠对抗的胜利，仍然要借助疫苗这种在数百年前就已经诞生的工具。到如今，我们已经有了针对各种各样的病原微生物的疫苗，用以预防多种不同的疾病，包括癌症。

纵然相比几十年前，我们在癌症治疗方面有了长足的进步，新技术和新药物层出不穷，我国总体癌症的5年生存率稳步上升，但也仅在40%左右[1]，还不到一半。与此同时，我国的癌症发病率一直呈现逐年上升趋势，防控形势十分严峻。怎么样能预防肿瘤疾病的发生呢，除了保持健康的生活方式、多运动、健康饮食这些老生常谈的方法之外，我们还能做什么？比如接种疫苗。

预防性肿瘤疫苗：HPV疫苗领衔

癌症相关的疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗，我们听得更多的可能就是HPV疫苗，正是因为HPV疫苗的上市，宫颈癌也被认为可能会成为第一个被人类消灭的癌症。HPV，即人乳头瘤病毒，这种病毒是人类多种疾病的诱因，每年导致约63万的新发癌症病例，包括肛门癌、口腔癌和宫颈癌等，其中又以宫颈癌最为常见，大约占所有因HPV感染导致的肿瘤的85%[2]。

HPV可以分为200多种型别，其中13种被国际癌症机构认定为能够导致癌症，其中HPV-16型是最常见的致癌亚型，紧接着是HPV-18、HPV-52、HPV-31和HPV-58型。几乎所有的宫颈癌都是由HPV病毒感染引起，HPV-16和HPV-18这两个型别感染导致了约70%的宫颈癌。

正是因为HPV和宫颈癌之间密不可分的关系，预防HPV的感染也就能够预防宫颈癌的发生，所以我们也常常把HPV疫苗称作宫颈癌疫苗，事实上，HPV疫苗能够预防的远远不止宫颈癌， 还包括生殖器疣、肛门癌、口腔癌等等。目前，HPV疫苗主要分为2价、4价和9价，数字越大，证明能够预防的HPV型别就越多。但是三种疫苗都能够预防最高危的HPV-16和18这两个型，因此都至少能预防70%的宫颈癌。

此外，乙型/丙型肝炎疫苗也算是预防性肿瘤疫苗，因为感染乙肝/丙肝病毒后，罹患肝癌的几率也会大大增加，所以，接种乙肝/丙肝疫苗也间接预防了肝癌的发生。

治疗性肿瘤疫苗：Sipuleucel-T和T-VEC暂时领跑

如果说预防性肿瘤疫苗主要是接种于未患肿瘤的人群，防患于未然，治疗性肿瘤疫苗就是对已经患病者进行免疫接种，激发机体对肿瘤的免疫应答，达到治疗肿瘤的目的。根据疫苗制备方法的差异，肿瘤疫苗主要可以分为多肽/蛋白质疫苗、肿瘤细胞疫苗、DC疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等等[3]。

2010年4月，美国FDA批准了一种名为Sipuleucel-T的DC疫苗用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的难治性前列腺癌，研究显示其可以延长前列腺癌晚期患者4个月的生存时间。DC，即树突状细胞，是人体内功能最强的专职抗原呈递细胞（APC），也是唯一可以激活初始T细胞的APC。制备Sipuleucel-T时，先从患者的自身外周血中分离出DC细胞，再与PA2024【前列腺相关蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）融合蛋白】进行孵育，经过40小时的孵育后，APC可以将重组蛋白转化为被MHC分子提呈的多肽，从而活化T细胞。

2015年4月，用于治疗黑色素瘤的肿瘤疫苗T-VEC获得FDA批准上市，这是一种基因修饰的溶瘤病毒疗法，其核心是基因修饰表达GM-CSF的减毒活疱疹病毒。T-VEC既可以介导局部免疫反应又可以介导全身免疫反应。注射于复发性黑色素瘤患者的病变部位，通过病毒复制和细胞裂解产生局部的肿瘤杀伤效应；此外，病毒裂解的过程会产生肿瘤抗原，被APC识别和呈递给T细胞，活化T细胞，GM-CSF可以促进这一过程。负载有肿瘤抗原的APC们可以迁移至全身，发挥远端的免疫应答效应。

未来：仍需更多探索

近年来，除了T-VEC和Sipuleucel-T外，也有不少治疗性的肿瘤疫苗都进入到了临床试验阶段，但令人遗憾的是，好消息并不多，即便历经坎坷最终进入到Ⅲ期临床试验，也还是以阴性结果居多。这意味着在肿瘤治疗性疫苗方面，人类需要更多的探索。

图1 通过多种通路提升治疗性疫苗的效果

考虑到T细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用，传统观念认为，要使接种疫苗能够给肿瘤患者带来明确的临床效益，至少要从以下两个层面实现改进：①诱导良好的、特异性T细胞免疫应答；②确保疫苗诱导的T细胞能够到达肿瘤部位[4]。

近日，耶鲁大学的研究者一项研究指出，如果肿瘤疫苗能够同时激活产生抗体的B细胞和辅助性T细胞（TFH），以诱导更广泛的免疫系统活化，可能会效果更好[5]。

研究团队首先发现生发中心B细胞和辅助性T细胞在的富集在肺腺癌患者中与更好的临床预后相关，之后他们使用表达B细胞和T细胞共识别抗原的肿瘤细胞构建了肺腺癌小鼠模型，发现肿瘤特异性的TFH和生发中心B细胞之间的交互性反应对抗肿瘤免疫应答非常重要：B细胞特异性识别肿瘤抗原，与T细胞发生作用，促进肿瘤特异性TFH的活化和增殖，TFH活化后，产生IL-21，作用于肿瘤浸润的CD8+T细胞，促进其产生颗粒酶B，进而杀伤肿瘤。

图2 研究摘要[5]

总之，肿瘤疫苗在人类预防和治疗肿瘤方面有着巨大的潜力，但目前治疗性肿瘤疫苗的发展有些受限。之前的两款治疗性肿瘤疫苗都寄希望于APC活化T细胞发挥抗肿瘤作用，但如果能够诱导更多免疫细胞参与，或许会有更多惊喜。随着机制研究的深入，相信会有越来越多的肿瘤疫苗问世。

参考文献

1. Zheng R, Sun KX, Zhang S, et al. Report of cancer epidemiology in China, 2015. Zhonghua zhong liu za zhi [Chinese journal of oncology] 2019;41:19-28.

2. de Oliveira CM, Fregnani J, Villa LL. HPV Vaccine: Updates and Highlights. Acta cytologica 2019;63:159-68.

3. DeMaria PJ, Bilusic M. Cancer Vaccines. Hematology/oncology clinics of North America 2019;33:199-214.

4. Vermaelen K. Vaccine Strategies to Improve Anti-cancer Cellular Immune Responses. Front Immunol 2019;10:8-.

5. Cui C, Wang J, Fagerberg E, et al. Neoantigen-driven B cell and CD4 T follicular helper cell collaboration promotes anti-tumor CD8 T cell responses. Cell 2021;184:6101-18.e13.