《血液大咖谈》第十三讲，陈任安教授解读瑞帕妥单抗临床研究数据

为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病医护人员之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

前几期的《血液大咖谈》，我们已为大家直播分享了边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等血液系统肿瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供新的参考治疗策略。

基于此，本期的《血液大咖谈》邀请了重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心刘耀教授作为主席，陕西省肿瘤医院肿瘤生物治疗中心陈任安教授作为分享嘉宾，于11月30日（周二）19:30-20:00在线直播分享“瑞帕妥单抗临床研究数据解读”。

图1: 《血液大咖谈》第十四期直播

陈任安教授介绍道：“CD20单抗的上市对于淋巴瘤治疗有着跨时代的意义，瑞帕妥单抗也将是CD20单抗药物在中国药物发展史上的浓墨重彩的一笔。”

淋巴瘤疾病负担及抗CD20单抗在国内应用

陈任安教授介绍，根据2020年发布的全球癌症流调数据显示，中国淋巴瘤发病率为6.9/10万（每年约有10万名新发淋巴瘤患者，vs美国8.2万，vs欧洲14.3万），B细胞淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的66%，其中弥漫大B淋巴瘤占淋巴瘤的54%。“淋巴瘤已成严重影响国民健康的重大疾病之一。另外，中国淋巴瘤流行病学现况表明，相对于欧美国家，我国淋巴瘤疾病的负担仍然很重，处于迅速增加的现况，值得大众、医疗从业者高度重视。”

图2: 淋巴瘤流行病学概况

众所周知，抗CD20单抗是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物之一。大于95%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，这为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供了免疫治疗理想靶点。

然而，中国淋巴瘤的生存状况如何？近年来，中国淋巴瘤患者的5年生存率虽有提升，但还远低于欧美等其它发达国家。“这主要是由于我国抗CD20单抗的使用率与普及率还远低于欧美国家，同时，亚淋巴瘤专科的发展是近几年才逐渐受到重视。各个方面的原因导致我国淋巴瘤患者的5年生存率尚未达到预期目标。”陈任安教授说道。

图3: 国淋巴瘤患者的5年生存率虽有提升，但还远低于欧美等其它发达国家

而抗CD20单抗的使用也存在属地化诊断/治疗的问题。来自淋巴瘤患者的反馈显示，43%淋巴瘤患者有误诊经历。同时，三线及以下城市人口占全国比重65%，但仅占据了利妥昔单抗使用量的20%，因此淋巴瘤的属地化诊疗仍需大力推动。值得注意的是，利妥昔单抗在中国虽已进入医保，但报销疾病范围、疗程有限（仅支付8个疗程），致使药物的可及性大大受限。而瑞帕妥单抗等国产抗CD20单抗的上市，给临床/患者带来更多的治疗选择。

简而言之，国产抗CD20单抗的上市改变中国淋巴瘤患者全部依赖进口产品的局面，瑞帕妥单抗的即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性，为更多的淋巴瘤患者带来福音。

瑞帕妥单抗产品特点及优势

瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的抗CD20单抗。

图4: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

实际上，人抗体天然序列已被广泛地应用于已上市抗体。然而，相较于利妥昔单抗，瑞帕妥单抗为何在219位点将“丙氨酸”换成“缬氨酸”？“我们分析比较FDA批准上市的IgG1抗体恒定区序列可知，13个已上市lgG1-G1m17 1型抗体与瑞帕妥单抗完全一致，12个上市IgG1-G1m17和G1m3型抗体恒定区为108V，与瑞帕妥单抗一致。而利妥昔单抗恒定区219A为非主流的序列。”陈任安教授介绍道。

图5: 人抗体天然序列已被广泛地应用于已上市抗体

陈任安教授介绍，瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其I期临床试验为多中心、开放，剂量爬坡试验，纳入15例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；II期试验为随机、开放、平行对照，药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，纳入84例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；III期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效和安全性研究，纳入364例CD20阳性DLBCL患者。值得关注的是，II期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD相当，III期试验表明瑞帕妥单抗联合CHOP方案与利妥昔单抗联合CHOP方案在疗效以及总体安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件，同时免疫原性更低，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的新选择。

瑞帕妥单抗II期临床研究为多中心、随机、开放、阳性平行对照比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中的PK，PD和安全性的临床试验。纳入经治疗达到CR/CRu的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者，试验组(n=42) 瑞帕妥单抗375 mg/m2，给药一次；对照组（n=42），利妥昔单抗375mg/m2，给药一次。随即，观察12周比较两组PK相似性，比较PD，并评估安全性。该试验主要终点为AUC，次要终点为外周血CD19+、CD20+B细胞与基线相比的清除程度。结果现实，显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD一致。

图6: 瑞帕妥2期临床试验结果

瑞帕妥Ⅲ期临床研究为随机、受试者设盲、多中心、阳性对照的有效性和安全性非劣效临床试验。CD20阳性初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者以2：1随机分为两组，A组为瑞帕妥单抗联合CHOP治疗（n=243，375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），B组为利妥昔单抗联合CHOP治疗（n=121，原研利妥昔单抗375 mg/m2，IV+CHOP，Q3W，6周期），随访期每3月/次，直至首次给药后12个月或出现终点事件，研究结束后生存随访为每3月1次电话随访生存状态及后续新的抗肿瘤治疗。主要终点为独立影像学评估的客观缓解率（ORR），次要终点为完全缓解率（CR+Cru）、无进展生存期（PFS）、1年无进展生存（PFS）率、1年无事件生存期 （EFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性指标。结果表明，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在疗效以及安全性上并无显著性差异，需要强调的是，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件同时免疫原性更低，是治疗淋巴瘤的新选择。

图7: 瑞帕妥III期临床试验结果

另一方面，瑞帕妥单抗结构与药学药效的关系如何？陈任安教授介绍，瑞帕妥单抗在结构上更接近于天然抗体，二、三级结构与利妥昔单抗的差异尚无明确实验数据。实际上，瑞帕妥单抗直接产生药效的功能区与利妥昔单抗相同。

总而言之，瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列，与利妥昔单抗相比，结构进行了优化。临床研究证实，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CRR、PFS、OS等疗效数据相当。瑞帕妥单抗III期临床试验结果显示，瑞帕妥单抗疗效与利妥昔单抗相当，安全性与利妥昔单抗相似，且≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺疾病的发生率更低（任何级别3.3% vs 9.1%；≥3级1.2% vs 5.0%），安全性有更优趋势。

刘耀主席点评

本次课程分享结束后，刘耀主席总结道，鉴于淋巴瘤领域未被满足的治疗需求，针对淋巴瘤治疗的探索是临床研究的热点方向。可喜的是，众多新药、新疗法已在B细胞淋巴瘤的治疗中展现出可观的疗效和安全性，国产药物瑞帕妥单抗值得期待。随着2019年中国首个利妥昔单抗生物类似物的上市，国产抗CD20单抗的新药研发正迎来发展的黄金时代。 2021年，神州细胞自主研发的抗CD20单抗药物——瑞帕妥单抗（Ripertamab）也即将上市，将给中国患者带来更多的治疗选择，提高药物的可及性。“瑞帕妥单抗虽然一代的CD20单抗，但是在结构上具有更大的优势，我们也期待抗CD20单抗药物可及性的增加，进一步提升中国B细胞淋巴瘤患者生存率。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。