国货之光！这4款国产新冠特效药值得期待

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自发生新冠疫情以来，我国累计感染新冠病毒10万人次，由于我国疫情防控政策的有力执行和新冠疫苗的广泛接种，我国感染人数的增长率就显著降低。然而，新冠特效药的研制在疫情防控中依然至关重要。

图1 中国感染新冠患者的人数增长情况（图源网络）

根据新冠病毒感染人体的机制（新冠病毒的表面刺突蛋白即S蛋白与人细胞表面的ACE2受体结合，被内吞至细胞内进一步感染复制），我国制定了抑制病毒复制、阻断病毒进入细胞和调节人体免疫系统3条技术路线开展新冠肺炎药物的研发，其中抗体作为人体内能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，在阻断新冠病毒及调节免疫功能具有重要作用。

图2 新冠病毒感染人体机制（图源网络）

一方面，恢复期血浆疗法 (CPT)已在实践中用于治愈病毒性疾病，其本质是使用来自康复患者的中和抗体通过输血方式治疗感染患者。这种中和抗体是在康复者恢复期血浆制备的基础上制备的特异免疫球蛋白，通过采集含有高滴度抗病毒抗体的血浆，并利用先进技术从血浆中提取具有特异活性的免疫球蛋白，再经病毒灭活处理制备而成[1]。

恢复期血浆疗法——治疗新冠肺炎药物的压舱石

国药集团的新冠肺炎人免疫球蛋白当属首推！原因之一就是，国药集团是我国医药央企的龙头老大。目前在我国广泛接种的5种新冠疫苗里，有2种就是国药集团旗下的。

国药集团于2020年1月31日接任科技部的“2019-nCoV感染恢复期患者特异血浆和特异免疫球蛋白制备”项目，同年4月，成功制备出针对新冠肺炎的特效药物：静注COVID-19人免疫球蛋白（新冠肺炎人免疫球蛋白）。

由于我国在2020年的新冠病毒防疫阻击战中政策调控得当，患病数量得到极大的控制，这也导致药物研发所需要的康复者恢复期血浆也越来越稀缺，因此国药进一步将灭活疫苗免疫后健康人血浆作为新的高效价新冠病毒中和抗体来源，研制了静注COVID-19人免疫球蛋白（pH4）[2]。目前，新冠特异性免疫球蛋白已完成临床前研究、工艺验证和动物试验，目前已上市。

另一方面，由于恢复期血浆治疗存在局限，比如抗体来源于血浆，本身不能再生产，其抗体供者血型也要与患者匹配，导致其目前主要应用于重症感染者。在此情况下，针对新冠病毒的单克隆抗体的研究就应运而生。单克隆抗体，将能产生所需强效中和抗体的B细胞与骨髓瘤细胞相融合，就可以持续分泌针对新冠病毒的中和抗体。

我国现有治疗新冠的单克隆抗体的研究现状

目前，国际上针对新冠病毒S蛋白的候选抗体包括 LY-CoV555、REGN-COV2、JS016、TY027、CT-P59、BRII-196、BRII-198、SCTA01[3]、DXP604 和2B11。

图3 https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.07.013

其中，由我国自主研发的并且按照进展快慢排序的药物分别是：由清华大学和腾盛华创团队研发的BRII-196和BRII-198中和抗体联合疗法，由中科院微生物所和君实生物团队研发的中和抗体

JS016，由北京大学和北京丹序研发的药物——中和抗体BGB-DXP-604，由国药集团的中国生物与中科院上海高等研究院、中科院武汉病毒研究所合作研发的2B11。BRII-196/BRII-198和JS016已进入2期临床实验，并得到了充分报道，初步临床观察提示，这些药物具有良好的安全性和抗病毒疗效，且JS016和国外LY-CoV555联合用药，可显著降低具有高重症化风险的轻中度新冠肺炎患者的住院率和病死率。

单细胞测序技术研发新型中和抗体——DXP604

由北京大学谢晓亮团队和北京丹序研发的药物——中和抗体DXP-604是一项利用高通量技术筛选出的中和抗体。

高通量单细胞基因测序是一项基于单细胞分离技术，对单个细胞进行基因序列测定的，一次完成成千上万细胞量的新型技术，目前也已应用在新冠病毒的研究中[4]。2018年12月，《科学》杂志将通过单细胞测序进行跟踪命名为当年的突破。

DXP604是通过高通量单细胞基因测序技术对60余位新冠康复者的8000余个候选抗体进行一次性测序，随后通过高通量酵母显示技术，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受体结合域的单点突变的所有4000多种可能逐一与中和抗体做了测试，最终选出了2个高效价中和抗体。

图4 单细胞测序流程图（图源网络）

其中筛出的DXP593，由于其药效很高，反而给新冠病毒造成了进化压力，使得其氨基酸序列变化，导致DXP593失效。DXP-604如果没有让新冠病毒变异，就会被其中和，要是让新冠病毒变异后，就会变得难以结合到人体细胞上，从而完成其治疗新冠的药物功效。目前已与国药集团进一步接洽，开展海外Ⅱ/Ⅲ期临床试验，此外，还北京被批准为“同情用药”在北京地坛医院临床救治患者。

噬菌体展示技术研发靶向ACE2的单克隆抗体2B11

国药集团的中国生物与中科院上海高等研究院、中科院武汉病毒研究所合作研发了一个新型药物，针对新冠病毒的单克隆抗体2B11，虽还未进入临床试验，但是其研究成果已发表在Nature子刊Cell Discovery杂志上[5]。

图5  doi: 10.1038/s41421-021-00295-w

筛选到2B11这种强效中和抗体主要是通过噬菌体展示技术，噬菌体可以入侵细菌表达其基因翻译的蛋白，从而产生抗体这种免疫球蛋白。而产生免疫球蛋白的基因则来源于8名新冠病毒感染康复患者的外周血细胞，首先是将外周血的单个核细胞的mRNA逆转录为cDNA，其次是扩增免疫球蛋白的结构区域构建免疫基因文库。

结果显示：2B11对新冠病毒原型株和Delta株都具有非常高的体外中和活性。动物体内的攻毒研究显示，单抗2B11能显著降低病毒感染引起的体重减少及肺部病毒载量，能明显降低病毒感染引起的肺部炎症。目前临床研究还在积极启动中。

在这场没有硝烟的新冠防疫阻击战中，中国自行研发生产了抗击新冠的众多疫苗与药物，不只保障了我国人民的生命健康，也帮助非洲等国外民众远离病毒的侵害。从国药集团生产国民大规模接种的疫苗以及危重患者救命的新冠肺炎人免疫球蛋白，到运用新时代与时俱进的科研技术高通量筛选高效价中和新冠病毒的抗体，中国的研发能力一直进步，自主创新能力也在不断加强！

作者：S.Yi

来源：临床前线

参考资料

[1] Q Zhao, Y. He. Challenges of convalescent plasma therapy on COVID-19. Clin. Virol., 127 (2020)

[2] http://www.sinopharm.com/s/1223-4131-39682.html

[3] Baral P K , Yin J , James M N G . Treatment and prevention strategies for the COVID 19 pandemic: A review of immunotherapeutic approaches for neutralizing SARS-CoV-2[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2021, 186(157–176).

[4] Xiaomin Chen, et al., Next-Generation Sequencing Reveals the Progression of COVID-19. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Mar 11;11:632490.

[5] Yongbing Pan, et al., Screening of potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 using convalescent patients-derived phage-display libraries. Cell Discov. 2021; 7: 57.