项目的演变、转化以及令人振奋的未来

2021
11/16

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君佑医疗科创研究院
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Mayo Clinic研究型医院人才培训计划10月课程收官,11月课程重磅来袭!

2021年10月23日,由妙佑医疗国际(Mayo Clinic)、君佑医疗科创研究院联合主办的研究型医院人才培训计划在北京、上海、广州、武汉、成都五地如期进行了第八次授课。

本次课程,来自全国三甲医院的数百名临床研究者与妙佑医疗国际(Mayo Clinic)神经内科主任和定量健康科学系流行病学部主任、神经内科教授Ronald Petersen医生,妙佑医疗国际(Mayo Clinic)放射肿瘤学系主任和放射肿瘤学教授 Jann Sarkaria医生,以及妙佑医疗国际(Mayo Clinic)肿瘤内科临床肿瘤学系主任和肿瘤学副教授 Aaron Mansfield医生,在云端共聚一堂,就“阿尔茨海默病与脑肿瘤——项目的演变、转化以及令人振奋的未来”以及“胸部恶性肿瘤——对试验设计的思考以及寻求国内外合作机会”这两个主题进行了分享和讨论。会议现场,中美学者双方思想和经验激烈碰撞,再次为我们带来了一场尖端医学研究的学术盛宴。

阿尔茨海默病研究项目的演变

第一位出场的是妙佑医疗国际(Mayo Clinic)神经内科主任和定量健康科学系流行病学部主任、神经内科教授Ronald Petersen医生,他基于妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的两个主要项目阿尔茨海默病研究中心和老龄化研究,为我们分享了“阿尔茨海默病研究项目的演变”的主题演讲,Ronald Petersen 医生讲述了如何开展队列研究的经验,前车之鉴后车之师,研究者们纷纷表示借助这些宝贵的经验对于未来的自主实践能更加清晰的拓宽思路。

妙佑医疗国际(Mayo Clinic)在1990年建立了第一家阿尔茨海默病中心,然后在1995年进行了革新,1999年扩张到P50的阿尔茨海默病研究中心(ADRC),并在之后每5年进行一次革新。Mayo ADRC主要关注的是神经退行性疾病的异同,包括阿尔茨海默病、额颞叶变性和路易体痴呆。在Mayo ADRC的架构中,位于中心位置的是管理核心,美国国家老龄化研究所(NIA)是主要的资助来源,外部咨询委员会(EAC)和Mayo研究委员会分别从外部和内部进行审查和支持。在管理核心下方的是ADRC执行委员会,其下属的是研究的各个组成部分,包含临床核心成员、数据管理&统计部门、神经内科核心成员、神经影像/生物标志物的核心成员等。Mayo ADRC专注于多种神经退行性疾病,研究项目涉及基础科学和临床研究,并最终应用于实践。

妙佑医疗国际(Mayo Clinic)在过去35年以来进行的另外一个项目是老龄化研究,该研究是在明尼苏达州奥姆斯特德县的6000名年龄在30~89岁的无痴呆的居民中进行的一项基于人群的研究。最早在1986年开始该项研究时,主要是基于病例记录链接系统,另外在NIH的要求下,建立了前瞻性队列来完善疾病的诊断特征。该前瞻性队列在整个研究中的比例在1994到1999年不断扩大。在2004年时,该研究改变了招募策略,成为了一项基于实际人群的研究。该研究评估了阿尔茨海默病的细微早期临床特征,例如轻度认知障碍。通过将基于人群抽样的能力与病历系统结合的方式,促成了当前的妙佑医疗国际(Mayo Clinic)老龄化研究。在研究中,每个人都得到了完整的评估,在获取知情同意之后,进行抽血和临床评估;临床评估包含了神经系统评估、认知评估和通过面谈进行的详细病史和其他资料收集。截止目前,妙佑医疗国际(Mayo Clinic)老龄化研究中已经积累了众多数据:总共457574份血浆、>6000个DNA样本和MRI扫描、进行了1300次脑脊液检测、3000多次FDG-PET扫描、3500多次PiB PET扫描和1800多次tau PET扫描。

将新型治疗策略转化为有效的脑肿瘤治疗方法

本期讲座的第二位嘉宾是来自妙佑医疗国际(Mayo Clinic)放射肿瘤学系主任和放射肿瘤学教授 Jann Sarkaria医生,通过“将新型治疗策略转化为有效的脑肿瘤治疗方法”的主题分享,介绍了妙佑医疗国际(Mayo Clinic)在胶质母细胞瘤(GBM)上从临床前研究转化至成功的临床研究的经验和思考,在场的研究者纷纷表示本次主题的深度让人受益匪浅。

GBM的标准药物治疗在过去二十年中进展甚微,替莫唑胺仍然是唯一可用的药物。靶向EGFR是已被证明是失败的治疗策略之一,尽管EGFR被认为是驱动和维持胶质瘤的重要因素,但两种靶向EGFR的抗体偶联药物(ADC)最终都被证明无法提高GBM患者的生存率。Jann Sarkaria 医生尝试在模型选择和标准设置方面,去解释这些本来看上去非常具有前景的药物,并已经在模型中显示出了非常好的效果,最终却在临床上失败的原因,以寻找相应的改善策略。在模型选择方面:使用患者来源的细胞系而非已建立的细胞系,前者虽然更不容易获取,但与临床的相关性更高;体内实验的结果比体外实验的结果更贴近人体情况;患者来源的间质瘤细胞转移至模型小鼠的颅内比仅注射至胁腹更好;由于血脑屏障的存在,需要了解药物输送。在标准设置方面:要将从小鼠身上观察到的益处转化给人类;要有足够的模型数量;整合转化临床试验。

肺癌临床试验:改善患者结局的方法及案例分享

本期讲座的第三位嘉宾是来自妙佑医疗国际(Mayo Clinic)肿瘤内科临床肿瘤学系主任和肿瘤学副教授 Aaron Mansfield医生,通过“肺癌临床试验:改善患者结局的方法”“案例研究:发展针对胸部恶性肿瘤国内和国际间多中心合作的战略努力”两个主题进行了分享,现场的精彩程度同样让人拍案叫绝。

自1910年妙佑医疗国际(Mayo Clinic)建立以来,患者需求至上就一直是(Mayo Clinic)的核心价值观。在设计临床试验时,同样需要从患者的角度出发,考虑试验设计是否具有新颖性、是否在解决未被满足的治疗需求、是否为患者提供了更多治疗选择或者改善患者的症状/生存。临床试验可以涉及到广泛的转化机会,包括治疗、生物标志物、症状、模型及其具体的下属维度,如治疗可以进一步区分至不同的治疗线数、新的药物组合以及不同疾病分期。在确定研究机会的优先顺序时,可以使用SWOT分析,分析自身所在机构的优势、劣势、机遇和威胁。另外寻求合作也是临床试验成功关键,包括机构内外部的合作者、患者组织/基金会、资助机构和制药公司都是实现目标所必须的。

在案例分享中,Aaron Mansfield 医生介绍了达成胸部恶性肿瘤国内和国际多机构合作的战略性尝试的两个合作案例。第一个案例是间皮瘤的免疫治疗。2021年Check Mate-743研究的发表首个证明了一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益,而相应概念的前期研究可以追溯至大约十年前。2013年时Mansfield首次报告了PD-L1在间皮瘤中存在过度表达(主要在肉瘤样细胞中)并且是一个负面的预后因素,但他的同事Buenos在2016年报道了间皮瘤中肿瘤突变负荷较低,这与后来在患者中实际观察到的免疫治疗获益是矛盾的。之后在2018-2019年,Mansfield及团队报告了间皮瘤中染色体重排的新抗原潜力。第二个案例是肺癌脑转移PD-L1表达异质性的大型汇总分析。2016年时Mansfield发现多灶肺癌中存在PD-L1表达的异质性,以及原发灶与脑转移灶中存在PD-L1表达的异质性。2019年对Keynote试验的脑转移患者结局的汇总分析在EMSO进行了演讲,并且在2021年该汇总分析最终发表,从而促进了新的临床试验的启动。

精彩问答

研究型医院人才培训计划现场的问答环节一直以来都是整个课程的王牌阶段,主办方通过不断的创新,接二连三的打破以往的传统形式,以会议为原点链接中美专家,一同在医疗学术的前线开疆拓土,登峰造极!在这里,主办方特地摘选了部分精彩问答,邀大家身临其境的感受会议现场学术碰撞的魅力。更多课堂讨论内容请查看“君佑科创”公众号。

1. 在阿尔茨海默病的一系列研究中,如何去协调到支持资金和人员的资源?针对中国的环境,如果要去做相同的队列研究,有何建议?

Ronald Petersen医生:妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的阿尔茨海默病研究中心在国家层面有NIH的项目资金,但仍还需要额外的补充,有一些慈善机构(基金会)的资金可以作为补充,一般来说约占所有资金的一半。尽管对于中国的具体环境不是很熟悉,但认为政府的支持是非常重要的,鼓励去争取国家层面的基金项目,来支持研究的启动以及相应研究中心的建立。

2. 在基础研究中,使用细胞系作为实验对象对于最终的临床转化而言可能具有局限性,如何去避免或者解决这种局限性?

Jann Sarkaria医生:已经建立的细胞系已经在体外分化了数十年,所以与真实的肿瘤细胞可能会存在很大差异。在妙佑医疗国际(Mayo Clinic),我们后来使用患者来源的模型(PDM)或异种移植模型(PDX),但这些维护起来会相当耗资源。另外一种策略是使用患者来源的神经胶质瘤干细胞模型,可以使用神经干细胞培养基专门培养。PDM与已建立的细胞系相比将更具有优势。

3. 对于脑胶质瘤后续的药物研究,有没有一些好的想法和建议?

Jann Sarkaria医生:目前美国和欧洲的一些制药公司的策略是尝试或专门设计可渗透进脑部的药物,其中最好的例子是EGFR抑制剂,第三和第四代的EGFR抑制剂如奥希替尼具有高度的脑渗透性。

4. β淀粉样蛋白抗体Aduhelm的获批在业界内广受批评,对此有什么看法?

Ronald Petersen医生:FDA对于Aduhelm的加速批准尽管充满争议,但其重要性不见得一定是药物本身,这其实是FDA为其他疾病修饰类治疗(DMT)药物打开了大门,至少还有其他三种药物,包括礼来、卫材和罗氏的在研药物都显示出了减少淀粉样蛋白的效应。在未来几年内,将能确定这类药物的降淀粉样蛋白效应能否实现稳定或者改善阿尔茨海默病疾病的作用。另外一个重要的研究产出是血液标志物在诊断和治疗阿尔茨海默病中的作用,关于β42/40比率、血液中的淀粉样蛋白比例以及几种p-tau水平,这可能是疾病领域的游戏规则颠覆者,将有可能为无创的疾病筛查提供依据。

5. 肿瘤患者往往非常关注生活质量,但这在临床研究中往往并不是主要的研究终点。这在Mayo Clinic或者美国的整体情况是怎样的?

Aaron Mansfield 医生:这实际上是活得更好还是活得更长的考虑,应当最大程度地区改善或者减少其经历的副作用。不良反应或者生活质量领域确实是一个巨大的未被满足的需求,不像治疗那样受到足够的关注,这是我们应当投入更多时间去研究的一个领域。

6. 当针对某个存在于多种肿瘤的靶点进行早期的临床试验时,可能最初可用的样本量很少,仅有二三十例,那么应该怎样去控制不同瘤种的比例,来找到可能受益的肿瘤类型?

Aaron Mansfield 医生:可以尝试看看癌症基因图谱(TCGA)或下载相关数据集,来了解相关突变在哪些肿瘤中很常见,或者相关基因在哪些肿瘤中会过度表达,可能会有能指导决策的支持数据。另外可以尝试与有相关肿瘤模型的实验室合作,并用相应的模型来检测药物。


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妙佑医疗国际,MayoClinic,君佑医疗科创研究院

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