顶刊解读 | 源自肿瘤治疗的影像数据,还可以做何种创新研究?

2021
11/12

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星影药社
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基于影像生物特征的机器学习方法用于预测免疫治疗的肿瘤反应。

本文源自:微信公众号“星影药社”

研究发表在肿瘤学权威杂志Annals of Oncology (SCI影响因子32.9分) Doi:10.1093/annonc/mdz108

前言

随着越来越多的免疫治疗(Immunotherapy)药物被应用于不同适应症不同病理阶段的患者,有效的免疫治疗筛选以及治疗方案优化一直都是公认的挑战。免疫治疗中只有一部分患者具有肿瘤应答效益(tumor response),即使目前的一二线不可切除实体瘤或转移癌的治疗中,免疫治疗PD-1抗体药物的总体反应程度也体现出高低不一的态势,这需要回答的底层问题之一就是如何理解癌肿抑制机制以及联合多抗治疗的优化组合,如何使用生物标志物分层适合治疗方案的患者,尤其是未来联合治疗的个体方案。所以寻找合适的免疫药物应答生物标志物是解决此挑战的一条重要出路。本文由来自于荷兰癌症研究所和哈佛大学Dana-Farber癌症研究所知名的肿瘤和放疗,放射学专家主导研究,利用患者CT图像中所能提取到的纹理特征参数,作为治疗前生物标志物,再利用机器学习的方法建模免疫治疗应答的分类器,用以鉴别/分类可能会成功应答PD-1免疫治疗或进展的病人。

研究方法,实验设计和结果:

本研究中,回顾性收集和分析了荷兰癌症研究所(NKI)自从2014至2016年接受PD-1药物治疗的原发及转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤(melanoma)的患者及其增强CT数据,共计203个病人和1055个病灶区域。治疗前基线和治疗后12周随访的增强CT数据被获取。其中133个病人被分配到机器学习的discovery set(训练+调参组),70个被分配到test set(测试组)。123个病人患有非小细胞肺癌,80个患有黑色素瘤,研究分析了目标病灶(靶病灶)在两种癌肿的分布数量,结果显示没有显著性差异,而黑色素瘤的病灶显示出比NSCLC更高的整体肿瘤应答效益(40% melanoma vs 27% NSCLC),最显著的差异体现在肺部的病灶应答。

在机器学习开始之前,对于基线和随访的增强CT数据,有经验的阅片专家手动标注了靶区病灶(定义为任何可划分界限的,直径≥5mm的肿瘤区域),对于肿瘤的应答反应,研究对病灶进行了RECIST标准的评估。对于含有超过1个病灶的病人,如果随访中同时出现肿瘤应答(肿瘤缩减)和进展性病灶,则定义为mixed response(混合应答),其余只含应答或只含进展的病灶则被定义为统一应答或统一进展(uniform response or uniform progression)。结果显示23%的病人显示出统一应答,27%具有统一肿瘤进展,22%的病人则显示出混合应答。其余的28%病人不含有多个靶病灶或者是稳定无进展。统一应答组在黑色素瘤病人中出现了显著的较高生存率,而NSCLC组未达到显著性。

阅片专家标注的CT图像特征,使用了不同的滤波算法进行提取(Laplacian of Gaussian, wavelet和非线性滤波),并计算了在fine(1mm,直方宽度 1HU),medium(3mm,直方宽度 5HU)以及coarse(5mm,直方宽度 25HU)分辨尺寸下的特征参数。这一方式是为了更好的筛选和提取最好的候选参数。在众多参数中,为了减低冗余特征和无效特征对后续建模的偏移影响和过度拟合问题,无监督的特征选取方式(PCA主成分分析)以及包裹法(wrapper)被使用进行特征降维,用以选取最合适的10种特征进入机器学习建模和训练。之后被选中的10种特征参数被作为输入来训练机器学习模型,调参优化以及测试。研究尝试了不同的线性和非线性机器学习分类器模型以及特征选取方法的组合,最后使用了随机森林分类器联合包裹式特征选取进行PD-1治疗应答的分类(预测progression或者responding分类)。整个特征提取,选择降维和机器学习模型的流程图可以参考下图figure 1。

结果显示在所有特征中,有明显抗肿瘤药物应答效益的病灶表现为高度不规则的CT特征,灰度尺寸区域矩阵的高度熵值,以及致密且似球形的表体比。而在不同器官的病灶中,高异质性的病灶形态在肝脏,淋巴结以及脾脏与其肿瘤应答相关。亚组分析NSCLC转移病灶,类似应答的高异质性形态肿瘤出现在肝脏,淋巴结的低密度CT信号区域,肺部原发灶则没有显著性相关。多数的黑色素瘤中,CT特征灰度共生矩阵的高熵值显示出高异质性和抗肿瘤应答有显著性关系。

机器学习的结果显示,基于影像学生物标志物的特征可以预测免疫治疗的应答或进展。病灶水平的应答预测中,随机森林模型在NSCLC患者的肺部和淋巴结转移病灶预测效能达到曲线下面积AUC 0.83 和AUC 0.78且都具有显著性。预测肺部原发病灶,肝转移和肾上腺转移病灶应答/进展均达到分类效能AUC 0.7以上,但未有显著性。黑色素瘤的预测分类效能普遍显示出较差和不显著的AUC(最好效能的淋巴结转移显著性达到P=0.05,AUC 0.64)。在测试组数据中,所有303个病灶结果显示较强的应答预测效能,AUC 0.66,且具有显著性。见下图figure 3A和3B。

在病人水平的应答和整体生存率预测效能上,两种癌肿均达到较高的显著性AUC(0.76=所有癌肿患者,0.77=黑色素瘤患者,0.76=非小细胞肺癌患者)。作者特别指出黑色素瘤在病灶水平的应答预测效能不理想,但是在其病人水平的应答和生存期预测效能却明显好于病灶预测,这提示在整体生存率和病灶应答的预测差异可能来源于单个病灶的治疗反馈并不能代表整体的黑色素肿瘤负荷状态的变化 (笔者认为这间接说明了现有RECIST对于部分病灶评估的标准不通用性以及局限性,需要在未来研究中做相关性分析进一步解释)。病人的肿瘤应答预测效能和survival curve预测见下图figure 3C和3D。

  为了进一步解释这些基于影像组学生物标志物特征对应的肿瘤生物学基础,研究还纳入了一个独立的外部测试数据集(262个NSCLC病人),包含了治疗前诊断60天内的增强CT以及他们的基因表达组数据。结果发现高表达的基因数据和应答的影像学参数的关联主要是那些涉及到肿瘤细胞增殖循环以及其有丝分裂的基因。这也从另一个角度印证了在NSCLC癌肿,高度的肿瘤细胞增殖更倾向于抗PD-1的治疗应答。这一证据可以通过特定影像和基因生物标志物的表达或测定,对进展更快且高度增殖,形态不规则致密度较高的肿瘤进行预测和实施尽早的免疫治疗。

Take-home message:

本研究以影像组学特征分析和机器学习的分类器结合为创新原点,构建了一个影像学标志物/特征参数组用以预测免疫治疗PD-1的肿瘤应答或进展。从更为宏观的角度使用了治疗前CT数据预测免疫应答效益,有助于帮助肿瘤医生更早地进行治疗的方案制定和预后优化,个体化治疗不同患者。作者指出高度异质性的图像学特征,呈现出不规则致密且非均态分布的肿瘤,以及高度的表体比的类球状肿瘤,会更倾向于免疫治疗的更好应答。在生物组织学上的改变比如浸润,炎症以及新生血管化可能和影像形态学的不规则度有相关性。尽管总体生存期和用药的分子机理紧密相关,但不可否认且从本文体现出的一个现象:单个病灶或某些混合应答的病灶并不完全代表整体肿瘤的免疫治疗反应,高精度、可量化、多参数的影像学结果可以提供更准确的整体肿瘤负荷情况,只有整合和探索理解了病灶(尤其是肿瘤进展的病灶)的影像学负荷和肿瘤生物学以及临床结局因素之间的关系,才有更多机会促使多学科(MDT)治疗的解决方案真正融入临床实践。

未来在某些即将优先突破的癌种上,期待更大规模免疫治疗和联合疗法的多学科多维度可用数据库和其提取的特征能帮助医生更好评估病人从发病到治疗或复发的关键步骤以及优化总体生存率。

References:

- Predicting response to cancer immunotherapy using noninvasive radiomic biomarkers. Annals of Oncology 30: 998–1004, 2019

本文作者:

杨俊

太美医疗科技影像科学事业部临床科学家,加拿大医学影像物理博士。中国生物医学工程学会理事委员及人工智能分会青年委员,中华医学会影像技术分会专业委员,Journal of Cerebrovascular Disease编委,BMC Neurology审稿专家。曾在加拿大Robarts Research Institute担任研究工作,加拿大国家研究院访问研究员,历任GE Healthcare高级应用科学家,依图医疗人工智能科学家和科研副总监,东软智能医疗研究院-脑疾病临床首席科学家/高级咨询专家。主要研究领域为CT/MR定量影像、分子影像、医学物理成像及相关生命医学,发表相关科研成果近40篇,主持完成1项省部级科技项目。


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关键词:
肿瘤治疗,影像数据

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