为何有的自闭症孩子智力正常？致病基因找到了

自闭症是一种在婴幼儿时期发病的神经发育性疾病，其核心症状为社交障碍和重复刻板行为。近年来，世界各国自闭症患病率逐年升高，引发社会各界广泛关注。

尽管大部分自闭症患儿同时伴随智力发育迟滞，但是一部分患儿只具有自闭症核心症状，智力发育正常，又被称为高功能自闭症儿童。目前对高功能自闭症是否存在核心症状所特有的遗传基因和神经环路缺乏研究。

日前，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心仇子龙研究组，与上海交通大学附属新华医院李斐团队、上海交通大学基础医学院程金科团队，合作完成了一项关于高功能自闭症基因致病机理的研究，论文在线发表于《细胞报告》。

仇子龙研究团队在一项针对超过700个自闭症核心家系的全外显子组二代测序项目中，发现一个发育商较高、不具有智力发育迟滞的自闭症患儿。该患儿仅在Sentrin特异性肽酶1(SENP1)基因上携带一个杂合新发突变（de novo mutation），该突变导致患儿SENP1基因半倍剂量不足。而SENP1的基因突变引发自闭症的分子机制尚未被研究报道。

研究团队结合多种动物行为学实验发现，Senp1杂合小鼠具有社交记忆障碍和重复刻板行为的自闭症核心症状，但不具有认知障碍和空间记忆障碍等症状。

研究团队发现，Senp1杂合小鼠在压后皮层特异性出现GABA能中间神经元数量增多、锥体神经元抑制性突触增多且兴奋性突触减少等表型。正如下面这幅中国画，当SENP1基因剂量不足时，就像这棵蜡梅的树干被劈开一半，压后皮层（中国式扇形拱门）中未成熟的树突棘（未开放的蜡梅花苞）数量增加，成熟的树突棘（开放的蜡梅花）数量减少。

研究团队利用病毒立体定位注射技术结合动物行为学实验发现，在RSA脑区回补SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1杂合小鼠自闭症核心症状。

该研究首次报道了SENP1作为全新自闭症风险基因在RSA脑区调控自闭症核心症状的分子机制，为深入理解哺乳动物社交行为的遗传基础提供了重要证据，为进一步干预和改善自闭症核心症状提供了全新思路。