神药二甲双胍也输了！这2类药成为各大指南首选

近年来，胰升血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）在治疗糖尿病中的应用可谓是“锋芒毕露”，尤其是对于伴有心血管高危风险因素的2型糖尿病（T2DM）患者来说，各大指南更是将两者推荐为首选药物，此情此景，“神药”二甲双胍恐怕要退居二线。

在第32届长城心脏病学会议（GW-ICC）上心血管领域和内分泌专家共同探讨了GLP-1RA 与SGLT-2i用于治疗糖尿病的证据，并表示在伴有心血管高危因素的T2DM患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)一级预防中，SGLT-2i与GLP-1RA必将扮演越来越重要的角色。

郭艺芳：GLP-1RA 与SGLT-2i的一级预防证据

2019年欧洲心脏病学学会(ESC)与欧洲糖尿病研究协会(EASD)联合制定的第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》以及《2021 ESC心血管疾病预防临床实践指南》中均建议：

* 合并ASCVD或心血管高危的T2DM患者首选被临床研究证实获益的GLP-1RA或SGLT-2i；

* 合并慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者推荐首选SGLT-2i以改善患者心肾结局；合并射血分数减低心衰的患者首选SGLT-2i以减少因心衰 或心血管死亡；

* 不合并ASCVD及高危人群、合并慢性肾脏病或心衰且肾功能尚佳的T2DM患者，仍建议将二甲双胍作为一线降糖药物。

2021年美国糖尿病协会（ADA）2型糖尿病诊疗标准推荐：

* 二甲双胍作为T2DM患者的一线降糖药物，启动二甲双胍治疗后，若患者能够耐受且无禁忌证，应持续使用二甲双胍，必要时加用其他降糖药物。

* 对于确诊ASCVD或具有ASCVD高危因素、确诊肾脏疾病或心衰的患者，应将临床研究证实具有心血管获益的SGLT-2i或GLP-1RA纳入降糖治疗方案中，无论糖化血红蛋白水平如何。若条件允许，需要注射降糖药物时应优先考虑GLP-1RA而非胰岛素。

河北省人民医院副院长郭艺芳教授指出，上述指南具有一定的共性，第一，只要合并ASCVD或其高危因素，T2DM患者均应接受经临床研究证实，具有心血管获益的SGLT-2i或GLP-1RA；第二，均肯定了SGLT-2i或GLP-1RA在ASCVD一级预防中的作用。

另外，郭艺芳教授表示，迄今完成的降糖治疗与降糖药物随机对照试验，共37项，其中SGLT-2i有11项，GLP-1RA，6项，二甲双胍无。

两类新药的受试者均包括了一级预防人群。LEADER研究于2016年公布结果，该研究旨在探讨GLP- RA利拉鲁肽治疗对于合并ASCVD或高危因素的T2DM患者心血管终点事件的影响。结果显示，与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低T2DM患者主要终点事件发生率。

基于上述17项研究结果，2017年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准利拉鲁肽用于降低伴有心血管疾病的T2DM患者主要不良心血管事件风险；2020年1月，FDA批准注射用索马鲁肽用于降低合并心血管疾病的成人T2DM患者的心血管事件；2020年2月，FDA批准度拉糖肽用于降低伴有心血管疾病危险因素的成人T2DM患者的主要心血管不良事件；2020年5月，我国药监局批准利拉鲁肽用于降低合并心血管疾病的成人T2DM患者的心血管不良事件。

2016年12月，FDA批准恩格列净用于降低合并心血管疾病的成人T2DM患者的心血管死亡风险，2018年10月FDA批准卡格列净用于降低成人T2DM患者心梗、卒中与心血管死亡风险；2019年10月FDA批准达格列净用于降低伴有心血管疾病或多重心血管风险因素的T2DM患者的心衰住院风险；2020年5月，FDA批准达格列净用于降低成人射血分数，减低心衰患者的心血管死亡与住院风险。

对于GLP-1RA 与SGLT-2i的临床地位，郭艺芳教授认为：

* ASCVD二级预防。对于合并ASCVD、合并慢性肾脏病或慢性心衰的T2DM患者，GLP-1RA 与SGLT-2i必将成为首选降糖药，无论糖尿病领域还是心血管领域主导的指南，这都是一大趋势，只是时间问题。

* ASCVD一级预防。对于未确诊ASCVD但合并多重心血管危险因素的心血管高危或很高危的T2DM患者，GLP-1RA 与SGLT-2i也将成为首选降糖药。

* 对于未合并ASCVD的T2DM患者，GLP-1RA 与SGLT-2i的临床地位必将逐渐提高。

* 大血管并发症是T2DM患者致死致残的主要原因，目前只有部分GLP-1RA 与SGLT-2i被具有足够统计学效能的随机对照试验证实有益。 

李焱：GLP-1RA 与SGLT-2i联合使用的证据 

联合降糖的目的是提高血糖控制达标率，延长有效控制血糖时间，降低体重，改善糖尿病患者预后（合并ASCVD/CKD/心衰），延缓2型糖尿病进展。

对于为什么要联合用药，中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授表示，糖尿病病理生理机制复杂，多途径共同升高血糖，单药治疗无法全面针对T2DM复杂的病理机制，所以要针对多机制联合用药，而新型降糖药的出现，为联合用药提供了更多的选择。

李焱教授指出，在1998年，降糖药只有“老三样”，二甲双胍、磺脲类、胰岛素，随着研究进展DPP-4i（二肽基肽酶-4抑制剂），SGLT-2i，GLP-1RA相继出现，并且具有降糖疗效好、体重风险低、低血糖风险低、服用方便、耐受性好等优势。此三类药物的降糖作用机制均可互补。

SGLT-2i提高T2DM患者β细胞对肠促胰素类药物的敏感性；GLP-1RA可纠正SGLT-2i引起的胰岛素减少和胰高糖素增加；肠促胰素类药物可改善SGLT-2i引起的内源性葡萄糖增加。

多项研究证明GLP-1RA或SGLT2i改善心肾结局，因为降糖外作用靶点不同，如下图所示，所以两药联合应用可以改善很多心血管的高危因素。

近年来GLP-1RA联合SGLT-2i的治疗方案日益被重视。在已完成的随机对照试验研究中，联合GLP-1RA和SGLT2i可进一步改善2型糖尿病代谢指标，主要表现在糖化血红蛋白进一步的减少，比单药应用下降的更多。《糖尿病护理》杂志曾发表一项研究表明，初始联合能更好的降糖、减重，且疗效持续时间更长。

另外也有研究证实，GLP-1RA序贯联合SGLT-2i可进一步降低血糖和体重。

除此之外，越来越多的临床证据显示GLP-1RA和SGLT-2i联合使用可获得更好的疗效。一项小样本临床研究纳入160例T2DM患者，随机分为胰岛素组（n=40）、利拉鲁肽组（n=40）、恩格列净组（n=40）、联合用药组（GLP-1RA+SGLT-2i）（n=40），结果显示联合用药可以更好改善心肌结构和功能。

美国心脏协会（AHA）一项回顾性研究证明GLP-1RA与SGLT-2i联合治疗更好改善心血管功能；ADA真实世界中的一项回顾性研究也进一步证实了两药联合应用可进一步降低MACE风险，且优于两种药物单独使用。丹麦一项真实世界全民队列研究证明，二甲双胍+ GLP-1RA+SGLT-2i方案，MACE、严重低血糖及全因死亡率最低。

李焱教授总结道，各项研究荟萃分析均证明，与单独使用SGLT-2i或GLP-1RA治疗T2DM相比，SGLT-2i联合 GLP-1RA治疗，降低患者体重更显著，HbA1c降幅更大。并且两药联合可进一步降糖、降血压，且无显著增加低血糖风险。2型糖尿病治疗策略已经从以血糖管理为治疗核心，过渡到了血糖管理从属于心血管安全性，目前正在向血糖管理与靶器官获益兼顾，改善心肾结局迈进。