《血液大咖谈》第九讲，瑞帕妥单抗临床研究数据「重磅解读」

为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

前几期的《血液大咖谈》，我们已为大家直播分享了边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供新的参考治疗策略。

众所周知，抗CD20单抗是淋巴瘤一线诱导治疗的基石药物之一。1997年抗CD20单抗利妥昔单抗的问世，开启了淋巴瘤免疫化疗的新纪元，当前R-CHOP方案已经成为了弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的经典金标准方案。抗CD20单抗上市20多年，已成功应用于多个疾病领域，也因此奠定了其在B细胞淋巴瘤一线诱导治疗的基石地位。而耐药和疾病复发的出现，也给抗CD20单抗的治疗提出了挑战。

在中国，随着2019年中国首个利妥昔单抗生物类似药的上市，国产抗CD20单抗的新药研发正迎来发展的黄金时代。 2021年，神州细胞自主研发的抗CD20单抗药物——瑞帕妥单抗（Ripertamab）也即将上市，将给中国患者带来更多的治疗选择，有效提高药物可及性。基于此，本期《血液大咖谈》，我们非常荣幸的邀请到了山东大学齐鲁医院肿瘤中心主任侯明教授作为主席，山东大学齐鲁医院主任医师李杰教授作为分享嘉宾，于11月2日（周二）17:30-18:00在线直播解读了“瑞帕妥单抗临床研究数据”。

图1: 《血液大咖谈》第九期直播

淋巴瘤疾病负担及抗CD20单抗在国内应用

李杰教授介绍：“淋巴瘤，尤其是B细胞淋巴瘤是严重影响国民健康的恶性肿瘤之一。”

根据2020年发布的全球癌症流调数据显示，中国淋巴瘤发病率为6.9/10万（每年约有10万名新发淋巴瘤患者，vs美国8.2万，vs欧洲14.3万），B细胞淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的66% 。

图2: 淋巴瘤流行病学概况

“这一流行病学现况表明，相对于欧美国家，我国淋巴瘤疾病的负担仍然很重，处于迅速增加的现况，值得大众、医疗从业者高度重视。”

众所周知，抗CD20单抗是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物之一。大于95%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，这为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供了免疫治疗理想靶点。

图3: 抗CD20单抗广泛推荐于众多B细胞淋巴瘤亚型的一线诱导治疗

然而，近年来，中国淋巴瘤患者的5年生存率虽有提升，但还远低于欧美等其它发达国家。“这主要是由于我国抗CD20单抗的使用率与普及率还远低于欧美国家，同时，亚淋巴瘤专科的发展是近几年才逐渐受到重视。各个方面的原因导致我国淋巴瘤患者的5年生存率尚未达到预期目标。”李杰教授说道。

而抗CD20单抗的使用也存在属地化诊断/治疗的问题。来自淋巴瘤患者的反馈显示，43%淋巴瘤患者有误诊经历；同时，三线及以下城市人口占全国比重65%，但仅占据了利妥昔单抗使用量的20%，因此淋巴瘤的属地化诊疗仍需大力推动。

值得注意的是，利妥昔单抗在中国虽已进入医保，但报销疾病范围、疗程有限。而瑞帕妥单抗等国产抗CD20单抗的上市，给临床/患者带来更多的治疗选择。简而言之，国产抗CD20单抗的上市改变中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面，瑞帕妥单抗的即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性，为更多的淋巴瘤患者带来福音。

图4: 利妥昔单抗使用局限性

瑞帕妥单抗产品特点及优势

李杰教授介绍，瑞帕妥单抗（Ripertamab）是抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列。

图5: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

实际上，人抗体天然序列已被广泛地应用于已上市抗体。我们分析比较FDA批准上市的IgG1抗体恒定区序列可知，13个已上市lgG1-G1m17 1型抗体与瑞帕妥单抗完全一致，12个上市IgG1-G1m17和G1m3型抗体恒定区为108V，与瑞帕妥单抗一致。而利妥昔单抗恒定区219A为非主流的序列。

图6: 瑞帕妥临床试验列举

另外，瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其Ⅰ期为剂量爬坡试验，纳入15例患者；Ⅱ期试验随机、双盲、阳性对照药代动力学相似性研究，纳入患者84例；Ⅲ期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效研究，纳入364例患者。值得关注的是，Ⅱ期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD一致；Ⅲ期试验表明瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在疗效以及安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件同时免疫原性更低，是治疗淋巴瘤的新选择。

图7: 瑞帕妥3期临床试验结果

另一方面，瑞帕妥单抗vs利妥昔单抗，CH1恒定区二、三级结构是否有差异？实际上，瑞帕妥单抗直接产生药效的功能区与利妥昔单抗相同。

总而言之，瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列，不同于利妥昔单抗。另外，临床研究证实：瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当。瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似，但在部分安全性数据如≥3级输注反应、人抗嵌合体抗体（HACA）发生率等方面，具有一定优势，而这些数据优势是否与药物结构相关，需要进一步验证。

沈建箴主席点评

本次课程分享结束后，沈建箴主席总结道，鉴于淋巴瘤领域未被满足的治疗需求，针对淋巴瘤治疗的探索是临床研究的热点方向。而抗CD20单抗上市20多年，已成功应用于多个疾病领域。尤其对于B细胞淋巴瘤，抗CD20单抗极大地改善了患者的预后，也因此奠定了B细胞淋巴瘤一线诱导治疗的基石地位。而耐药和疾病复发的出现，也给抗CD20单抗的治疗提出了挑战。各国研究者们也在不断探索新的药物组合方式，以期减少耐药和复发，提高抗CD20单抗的疗效和患者生存。

可喜的是，众多新药、新疗法已在B细胞淋巴瘤的治疗中展现出可观的疗效和安全性，国产药物瑞帕妥单抗值得期待。“我们也期待抗CD20单抗药物可及性的增加，进一步提升中国B细胞淋巴瘤患者生存率。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。