《血液大咖谈》第八讲，套细胞淋巴瘤诊断与治疗

为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

前几期的《血液大咖谈》，我们已为大家直播分享了边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供新的参考治疗策略。据悉，套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma ,MCL）是一种淋巴组织增生性疾病，过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成。MCL在美国和欧洲约占成人NHL的7%，在中国约占所有NHL的5%，是一类兼具有惰性和侵袭性淋巴瘤特征的NHL。

基于此，本期的《血液大咖谈》，我们非常荣幸邀请到了福建医科大学附属协和医院淋巴瘤专科沈建箴教授作为主席，中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科夏忠军教授作为分享嘉宾，于10月26日（周二）17:00-17:30在线直播分享“套细胞淋巴瘤诊断与治疗”。

图1: 《血液大咖谈》第八期开播

MCL治疗现况

夏忠军教授介绍，套细胞淋巴瘤（MCL）是一种特殊类型的B细胞NHL，MCL常见于男性，男女比例为3：1，中位年龄为68岁，80%以上患者III-IV多见，常表现为全身淋巴瘤肿大，肝脾肿大及骨髓受累；结外最常见的累及部位是消化道和肝脏。从细胞遗传学看，t[11,14](q13,q23)异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志。MCL患者临床侵袭性较高，预后差，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。

图2: MCL流行病学概况

“MCL预后差，中位OS约3-5年。”夏忠军教授说道。同时，对于Ⅰ-Ⅱ期患者可采取类似滤泡性淋巴瘤（FL）治疗策略，无先行免疫化疗后进行受累野放疗（30-60GY），患者有望长期生存。对于伴有大肿块的Ⅱ期或Ⅲ～Ⅳ期患者，MCL治疗原则根据生物学特性制定。

MCL一线治疗

首先，夏忠军教授介绍，在2021年的最新版NCCN-B细胞淋巴瘤指南中，根据最新的研究数据及临床实践，相较于2020年版的指南，对于MCL的一线诱导、二线及后续治疗等推荐进行了更新。其中一线诱导治疗中，高强度治疗增加了“利妥昔单抗联合苯达莫司汀，序贯利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷”作为首选治疗方案；在低强度治疗后的维持治疗中，备注2更新为“VR-CAP，RBAC500后不使用维持治疗”。

而2021版的CSCO指南，对于年龄<65岁、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的MCL患者而言，一线治疗多采用高强度化疗方案如选择含大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，联合利妥昔单抗维持治疗可进一步获益；而对于年龄≥65岁、或不适合ASCT的MCL患者，一线治疗多采用常规免疫化疗方案如R-CHOP、BR等。

图3: 初治MCL的治疗

美国真实世界研究显示，2011-2021年Flatiron健康数据库中确诊的MCL患者（n=4126），3614例记录为初治。其中30.5%的<65岁患者使用含阿糖胞苷方案；BR是最常用的方案（<65岁：28%；≥65岁：49%）；11%进行SCT（<65岁： 23%；≥65岁：4%）；23.1%进行R维持。1线BR和R-CHOP治疗后利妥昔单抗维持治疗与更长的无复发时间（HR=0.45； 95%Cl：0.38-0.53； p<0.001）和OS（HR 0.56; 95% CI, 0.45-0.7；p<0.001）相关。

复发或难治MCL治疗

“复发/难治性MCL仍是临床的巨大挑战。MCL是所有NHL中预后最差的亚型之一，目前尚不能治愈，一线治疗应答率虽较高（60%-97%），但大部分患者随时间复发，复发/难治性MCL仍然是治疗难题。”夏忠军教授表示。

主要原因在于，大部分MCL患者年龄较大且常伴有脏器功能紊乱，因此难以耐受强化治疗；而治疗复发患者通常比一线治疗完全缓解更少，二线治疗后应答持续时间更短；复发患者常出现对化疗耐药情况，整体预后差，中位生存期约1-2年。

目前复发患者尚无统一的治疗推荐，需要结合之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。而2021年CSCO指南也推荐，此类患者参与临床试验。

目前二线及以上推荐的方案包括伊布替尼±利妥昔单抗、泽布替尼、奥布替尼、来那度胺+利妥昔单抗；其他可选择的方案包括BR方案、RBAC500方案、硼替佐米±利妥昔单抗、R-DHAP方案、R-DHAX方案、GemOx方案、伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗、伊布替尼+维奈托克、维奈托克±利妥昔单抗等。二线治疗后获得CR的患者可采用异基因造血干细胞移植（allo-SCT）巩固治疗。

图4: 复发难治MCL的治疗（2021CSCO）

ZUMA-2研究是一项II期研究，旨在评价KTE-X19（一种自体抗CD19嵌合抗原受体[CAR]T细胞疗法）在既往1-5种治疗（包括Bruton酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]）后，发展为复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效。既往报道的主要分析显示，中位随访12.3个月时，客观缓解率（ORR）高达93%（完全缓解[CR]率为67%）。在2021年第47届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT 2021）上，研究者们公布了ZUMA-2研究中随访≥1年的所有患者的结果。48%的疗效可评价患者在数据截止时，缓解仍持续。缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的中位数均未达到（见下图）。15个月估计的DOR、PFS率及OS率分别为58.6%、59.2%和76.0%。达到CR的患者中位PFS未达到（15个月率，75.1%[95%CI，56.8-86.5]），达到部分缓解患者的中位PFS为3.1个月（95%CI，2.3-5.2），无应答患者的中位PFS为1.1个月（95%CI，0.9-3.0）。

瑞帕妥单抗：MCL治疗新选择

夏忠军教授强调，瑞帕妥单抗是神州细胞工程有限公司自主研发的抗CD20单抗，采用了国际上通用的人抗体天然序列 。3期临床研究证实，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当。同时，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似，但在部分安全性数据如3级输注反应、人抗嵌合体抗体（HACA）发生率等方面，具有一定优势。瑞帕妥单抗作为国产药物即将批准上市，国产抗CD20单抗的上市将改变中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面，瑞帕妥单抗也即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性。

图5: 瑞帕妥临床试验列举

夏忠军教授表示，以利妥昔单抗为基础的联用方案和利妥昔单抗维持仍然在MCL治疗中处于重要地位。以伊布替尼为代表的新药在复发/难治MCL中疗效突出，联合其他药物应用于临床探索是一种极佳的选择。而异基因造血干细胞移植和CAR T细胞疗法在复发/难治MCL中为预后较差患者带来新的治疗希望

值得关注的是，Ⅱ期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD一致；Ⅲ期试验表明瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在疗效以及安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件同时免疫原性更低，是治疗MCL的新选择。

沈建箴主席点评

本次课程分享结束后，沈建箴主席总结道，鉴于淋巴瘤领域未被满足的治疗需求，针对淋巴瘤治疗的探索是临床研究的热点方向。可喜的是，在领域内专家同道的不懈努力下，近年来淋巴瘤治疗不断取得新的突破，为了及时将最新循证医学证据应用于临床实践，国内外的指南也在不断变迁。虽然目前MCL的治疗仍存在一定挑战，但众多新药、新疗法已在MCL的治疗中展现出可观的疗效和安全性，如BTK抑制剂、国产药物瑞帕妥单抗等。期待未来更多临床研究能够进一步验证这些新药、新疗法的疗效和安全性，同时发掘更好的药物和治疗方案，为MCL患者带来更多治疗选择，改善MCL患者的预后。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。