不运动不节食也想减肥?转基因技术让脂肪细胞燃烧卡路里
躺着也能瘦,减肥神器来袭!
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提到脂肪,你会想到什么?油腻,肥胖,高热量?
众所周知,肥胖是脂肪堆积过多的结果,在许多人眼里,脂肪就代表着肥胖,而肥胖不仅影响美观,还会带来各种各样的健康问题,比如心血管疾病、糖尿病,甚至还会增加肿瘤的发病率——肥胖,实在是罪恶无比。
图1 脂肪组织在人体的分布
而脂肪由于和肥胖密不可分的关系也顺带被污名化,脂肪细胞大概是人体中最受诋毁的非恶性细胞了,对此,脂肪细胞只想说:臣妾冤枉啊!
你真的了解脂肪吗?
作为人体正常组成的一部分,脂肪组织遍布着我们的全身,无论是肠道、肾脏等内脏器官,还是臀部、大腿和腹部等的皮下,抑或者面部,都存在脂肪组织。
事实上,脂肪组织担负着重要的生物学功能,首先是为机体提供能量,维持机体的正常能量代谢平衡,正常的能量代谢平衡意味着充足的食物摄入、合理的能量消耗以及维持正常的体温调节。在能量代谢不平衡的情况下,还可能会出现生殖功能障碍,因此,参与繁殖也是脂肪的重要生理功能之一。
脂肪组织还具有机械缓冲作用,能够提供对人体脆弱器官的保护。当我们进行跳跃或者冲刺急停等运动时,内脏脂肪就能缓解外界反弹力对我们内脏造成的冲击,来起到保护内脏的作用。
保暖也是脂肪的重要功能。瘦子通常比胖子怕冷,主要原因就是胖子多了一层厚厚的“皮大衣”,能够避免热量的流失。
棕色脂肪 VS 白色脂肪
人体内存在白色和棕色两种脂肪。白色脂肪通常以其储存能量的功能而著称,而棕色脂肪组织则负责消耗能量,在非颤抖性产热中发挥着重要作用。白色脂肪组织主要由白色脂肪细胞构成,相应地,棕色脂肪组织由棕色脂肪细胞构成。
当我们摄入能量过多时,机体就会将这部分能量储存起来,以备不时之需,白色脂肪组织就是能量储存的主要区域,在肥胖的情况下,白色脂肪组织会大幅增加,以满足日益增加的能量储存的需求。
而棕色脂肪细胞中含有大量的线粒体,线粒体中含有一种叫做解耦连蛋白(ucp-1)的物质,负责产生热量。人类的婴儿具有大量的棕色脂肪组织,可能是为了帮助婴儿在寒冷环境中御寒。近年来,人们发现,成年人体内也存在棕色脂肪组织,最新的技术显示在成年人的颈部、锁骨和腋窝都存在着代谢活跃的棕色脂肪区域。
但人们在啮齿动物的模型中发现,长时间暴露在寒冷环境或者肾上腺素能信号会让白色脂肪中出现成簇的表达UCP-1的细胞,它们的形态类似棕色脂肪细胞,在基因水平上也与棕色脂肪细胞有颇多相似之处,被称为“米色脂肪细胞”。在功能上,米色脂肪细胞也偏向棕色脂肪细胞,即具有很强的产热能力。这种白色脂肪中分化出米色脂肪细胞的情况被称为白色脂肪的“褐变”。
研究表明,白色脂肪的数量和体积的增加直接导致肥胖发生,而棕色或米色脂肪的则被认为是促进减肥的潜力股。
图2 不同脂肪细胞的分化
在很多以小鼠作为模型的研究中,棕色和米色脂肪细胞活动的增加都与抵抗肥胖有关。曾经有一项研究使用转基因技术增加了小鼠白色脂肪中UCP基因的表达,发现在3月龄时该种小鼠的皮下脂肪明显减少。当UCP在肥胖小鼠中增加表达时,与野生型小鼠的对照相比,其总体重和皮下脂肪均减少。
不运动不节食,小鼠如何成功瘦身?
近日,发表于Cell Metabolism的一篇题为Zfp423 Maintains White Adipocyte Identity through Suppression of the Beige Cell Thermogenic Gene Program的文章再次印证了棕色或米色脂肪的增多对健康有益,研究人员敲除维持白色脂肪细胞状态的关键基因,促进其转化为米色脂肪细胞,不运动不节食,轻松让肥胖小鼠实现瘦身。
图3 文章摘要(DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.04.023)
作者在之前的研究中发现名为ZP423的基因具有调节脂肪细胞分化的潜力,并且在白色脂肪细胞中的表达水平显著高于棕色脂肪细胞,因此作者推测这种基因可能在控制两种细胞的功能特性上发挥一定的作用
为了验证ZP423基因的作用,作者建立了一个小鼠模型,可以通过强力霉素(DOX)诱导的方式使脂肪细胞中的ZP423失活(即为Zfp423-iAKO小鼠)。从小鼠8周龄开始,饲喂含有DOX的饲料4周后,小鼠的白色脂肪组织形态明显发生了变化,表现出棕色的外观,进一步的组织染色显示,小鼠的脂肪组织中积累了多量的米色脂肪细胞。
图4 Zfp423-iAKO小鼠脂肪呈棕色外观
之后,作者又给予这些小鼠以含有DOX的高脂饮食(60%的热量来源于脂肪),并以正常小鼠作为对照,在喂食高脂饮食11周后,Zfp423-iAKO小鼠体重明显轻于正常小鼠,并且代谢更加健康,这表明脂肪细胞中缺乏Zfp423基因的小鼠具有对饮食诱导的肥胖的抵抗力。
那么,米色脂肪细胞堆积能否在已经变得肥胖的小鼠中逆转小鼠的体重呢?研究人员先对小鼠进行了8周不含DOX的高脂饮食喂养,然后在小鼠已经变得肥胖的情况下,喂食含有DOX的高脂饮食,然而此时两者的体重变化差异却并没有统计学意义,说明米黄色脂肪堆积本身似乎并不足以显著增加肥胖小鼠的能量消耗。考虑到体内的产热与β-肾上腺素能信号激活有关,因此作者连续4周每天对肥胖小鼠皮下给予肾上腺素能受体激动剂,最终惊喜地发现Zfp423-iAKO体重明显下降了。
综上,此研究使用基因编辑技术,敲除小鼠脂肪细胞中的Zfp423基因之后,成功促进了白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转化,让原本储存能量的细胞变成了能量消耗的细胞,米色脂肪的增加让小鼠获得了抵抗高脂饮食诱导的肥胖的能力以及在肾上腺素能受体激动剂存在下“自动瘦身”的能力。
在肥胖日益盛行的今天,这项研究具有非常鲜明的现实意义,但是本研究目前仅局限于小鼠实验,是否适用于人类以及如何将其真正用于人类身上,还有待更深一步的研究。
参考文献
1、 Harms, M., Seale, P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nat Med 19, 1252–1263 (2013).
2、 Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014;156(1-2):20-44.
3、 Shao, Mengle et al. Zfp423 Maintains White Adipocyte Identity through Suppression of the Beige Cell Thermogenic Gene Program.Cell Metabolism, Volume 23, Issue 6, 1167 - 1184
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