《血液大咖谈》第五讲，血友病“更高的预防治疗目标&健康生活”

近年来，血友病的治疗理念也在探索中不断转变，早期我们仅仅只是关注按需治疗，也就是出血发生了之后的按需止血治疗。但对于血友病患者而言，相较于按需治疗，预防治疗才是未来血友病患者的治疗趋势与刚需。《血友病治疗中国指南（2020版）》指出，预防治疗通常分为以下三种：

（1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变；

（2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；

（3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗。

基于此，本期的《血液大咖谈》我们非常荣幸邀请到了南方医科大学南方医院血液科孙竞教授作为主席，成都市第三人民医院血液科陈蓉教授作为分享嘉宾，于10月12日（周二）17:30-18:00在线直播分享血友病“更高的预防治疗目标&健康生活”。

图1: 《血液大咖谈》第五讲开播

血友病患者的出血相关并发症

陈蓉教授介绍，血友病是一种单基因的X连锁隐性疾病，其主要特征是出现活性凝血活酶生成障碍。无论是缺少凝血因子Ⅷ的血友病A型，还是缺少凝血因子FIX的B型，都会具有轻微创伤后不受控制的出血倾向，其中关节内和肌肉内出血是血友病主要的临床表现。

然而，为何血友病患者出血易发生在关节？从解剖学角度看，肘关节、膝关节和踝关节都是铰链关节，关节和滑膜更容易卡住。而肩关节和骶髂关节是球窝关节，发生急性出血较少。但反复关节腔出血将致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症、滑膜增厚、纤维化、软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变、周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。

图2: 反复出血的后果

陈蓉教授强调，血友病的早治疗已经是跨学科领域公认的理念。而对于关节出血，预防治疗是比早治疗更好的选择。

图3: 预防治疗的理念

预防治疗是血友病更好的选择

预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。JOS-CONTINUATION研究证实，早期预防更能延缓关节损害。JOS 1996-2005研究发现，相比预防治疗，按需治疗MRI检测的关节损害发生相对风RR为6.1。JOS-C 2010-2017研究发现，如果2.5岁前开展预防治疗，相比6岁以后晚预防组，患者在青少年期关节功能表现更好。

图4: JOS-CONTINUATION研究

另外，加拿大血友病预防治疗研究（CHPS）小组通过之前的研究得出结论：个体化升阶梯预防治疗方案比标准预防治疗更具“成本-效益比”。对于标准半衰期的血源或重组凝血因子替代治疗，都会面临患者依从性的问题，尤其体现在静脉通路困难或幼小患儿的初级预防治疗方面。

图5: 加拿大血友病预防治疗方案（CHPS）

CHPS是一项单臂、多中心前瞻性探索个体化升阶梯预防治疗方案的研究。该研究有两个目标：1. 描述CHPS研究对象的依从率，确认升阶梯治疗方案的依从性是否优于文献报道；2. 探索治疗依从性与出血事件的关系。该研究认为，升阶梯预防治疗具有很高的依从率。每周一次足量输入因子的预防治疗方案有助于重型血友病A患儿低龄时进行初级预防治疗。

“目前我国的血友病A患者的预防治疗相较于国外，还不够完善。从以上治疗方案我们可以看出，预防治疗不再拘泥于把凝血因子提高到1 IU/dL以上，也不再仅限于重型血友病患者，只要符合条件的患者，都可以考虑进行预防治疗。”陈蓉教授表示。

血友病患者肥胖、心血管病患病率更高且仍在增加

值得强调的是，预防治疗可以让患者寿命接近普通人群，患者远期并发症、生活质量等变得更加重要。而血友病患者可以通过运动改善关节功能、骨健康、肌肉力量，增强自信，改善生活质量和社会表现。

陈蓉教授表示，由于缺乏运动，血友病患者的肥胖率和糖尿病患病率也是一直在增加。一项针对血友病患者内分泌失调的研究显示，42.5%的血友病成人患者有超重或糖尿病的问题；2009年德国一项关于老年血友病患者并发症的研究显示，52%的60-85岁患者有超重的问题，其中10%同时患有糖尿病；加拿大、美国等地于2008年前后报道了关于血友病患者有更高肥胖和糖尿病率的内容（数据引自：Am J Prev Med, 2011. 41(6 Suppl 4): p. S369-75）。

同时，血友病患者的心血管风险、骨折风险等同祥在增加。这是由于血友病患者长期“久坐”的生活方式有关。久坐与肌肉萎缩、平衡变差、活动受限有关，随着年龄增加症状会进一步恶化。久坐带来的体格变化最早表现为步态的改变等，降低的骨密度、运动限制与成人血友病患者的骨质疏松相关。因此，陈蓉教授呼吁，血友病患者应在低龄时即开展体育活动。

国产凝血因子上市，为血友病患者提供高品质的治疗选择

实际上，凝血因子替代疗法是目前血友病疗法的绝对主流，占据2017年总销售额的99.9%以上。血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ：C）提高2%。FⅧ在体内的半衰期8~12h，要使体内FV保持在一定水平需每8~12h输注1次。

而在因子替代治疗中，诸多发达国家已经开始使用重组制品替代血源制品，特别是在未曾输注过血源制品的年轻患者。同时，许多国家均首推优选重组FⅧ，但目前我国使用的重组FⅧ主要依赖于进口，但价格昂贵，且供应量低。

值得关注的是，目前我国自主研发的国产重组FⅧ——安佳因，于2019年11月14日提交上市申请，2021年7月20日国家药监局核准签发的注射用重组人凝血因子Ⅷ（商品名：安佳因）的《药品注册证书》，拟用于成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防。

安佳因是神州细胞工程有限公司自主设计的单克隆抗体，采用B-区截断的全人序列，降低了药物本身的免疫原性。同时，采用第三代工艺体系，无人/动物来源成分添加，杜绝感染风险。安佳因使用重组FⅧ Fed-Batch培养（补料分批培养）体系，使单位培养基FⅧ产量提升20倍以上，年产能达100亿IU。同时，稳定性高，能够满足运输、仓储保存、持续输注等药学/临床需求。

目前，使用安佳因预防治疗，43.8%的受试者随访期间0出血。另外，安佳因预防治疗年化出血率为2.8次，低于已上市重组FⅧ报道数据。“相信安佳因可为血友病患者提供高品质的治疗选择。”陈蓉教授说道。

图6: 国产凝血因子——安佳因，可为血友病患者提供高品质的治疗选择

孙竞主席点评

本次课程分享结束后，孙竞主席总结道，在任何情况下、采用任何剂量进行预防治疗皆可获益。不论是儿童患者，还是初级、二级甚至三级成人患者，在任何剂量下都需要进行预防治疗。预防治疗的目标已从过去的1%提高到了3%-5%以上，使病人获益更多，以提高生活质量。总之，预防治疗是血友病中最根本的治疗方法。目前血友病的诊治仍面临一定困境，但国产重组FⅧ安佳因的获批，相信可为血友病患者带来更多治疗选择。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。