浙江大学解读2021年诺贝尔生理学或医学奖:必将为人类健康事业作出重大贡献

2021
10/08

+
分享
评论
浙江大学基础医学院
A-
A+

除了作为疼痛感受器,TRP通道也在呼吸系统和心血管系统疾病如哮喘、心衰等发挥关键作用,在前列腺癌等多种癌症以及中风、皮肤病等多种疾病中被报道有所参与。

北京时间10月4日17时30分,诺贝尔基金会宣布,将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国生理学家David Julies与亚美尼亚裔美国神经科学家Ardem Patapoutian,以表彰他们在温度和压力感受器领域的独立发现。

“David Julius 教授和Arden Patapoutian教授建立起了我们人体对外界物理刺激的分子感受器体系,今年因此获得诺贝尔奖,可以说是实至名归。”浙江大学基础医学院生物物理学系的TRP通道研究专家,杨帆研究员说到。

经典的外界物理刺激包括力、热、声、光、电、磁场等等。对于机械力而言,长期以来机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感并不清楚。研究人员多年前曾在细菌中发现了机械传感器,但脊椎动物的触觉机制直到2010年,Arden Patapoutian教授首先克隆了Piezo1和Piezo2两种机械敏感的离子通道后,才开始逐渐得以阐明。

而构成生命体的每一个分子,每一个原子,无时无刻不在进行永恒的热运动。对于我们这个世界的任何一种生物而言,感知外部环境的温度变化并作出适当的反应,是生存和发展的必要条件。在我们哺乳动物里,负责感受高温(大于42摄氏度)的分子感受器,就是 David Julius 教授于1997年克隆的 TRPV1 离子通道。而人体内感受低温(小于28摄氏度)的分子感受器TRPM8离子通道,也是由David Julius 教授和Arden Patapoutian教授在同一年分别各自克隆的。除此之外,这两位教授还克隆了一系列温度敏感的TRP通道,例如感受极高温度(大于52摄氏度)的TRPV2通道等,从而建立起了人体内的分子温度感受器体系。

两位教授的工作表明,TRP通道是多能型的受体,不光可以被温度激活,也能感受多种化学刺激。例如,TRPV1 通道可以被 42 摄氏度以上的高温直接打开,引起感觉神经元的激活,让我们感受到高温;TRPV1 也可以被辣椒里面的化学成分辣椒素激活,所以当我们吃辣椒的时候再喝热水,就会感到特别辣和烫,甚至疼痛难忍。而薄荷糖里面的薄荷醇可以激活TRPM8通道,所以吃薄荷糖时再喝冰水的话,就有特别冰爽甚至冷刺痛的感觉。

因此,TRPV1 、TRPM8等离子通道也是人体内重要的疼痛初级感受器。很多药企正在靶向 TRP 通道,开发更加有效的镇痛药物。以 TRPV1 通道为代表的温度感受器的发现,不仅在基础研究上有突破性的意义,也为开发新型镇痛药物,解除人类的痛苦打下了坚实基础。除了作为疼痛感受器,TRP通道也在呼吸系统和心血管系统疾病如哮喘、心衰等发挥关键作用,在前列腺癌等多种癌症以及中风、皮肤病等多种疾病中被报道有所参与。与TRP通道类似,Piezo通道也参与人体中多种重要的生理病理过程。例如,Piezo通道参与血压的感知。Piezo1通道调控铁代谢,可能在遗传性干瘪红细胞增多症等疾病中扮演关键角色。Piezo2在排尿过程中起机械感受器的作用,可能作为泌尿系统疾病的靶点。因此,靶向TRP通道和Piezo通道的药物研发必将为人类健康事业作出重大贡献。

David Julius 教授和Arden Patapoutian教授的工作打开了人体内分子温度和机械感受器研究领域的大门,而这个领域中仍有许多重要的科学问题尚未解决。

例如,高温或者低温是如何作用在TRP通道蛋白质上的,进而打开这些离子通道仍然未知。而这些TRP通道的功能,除了感受来自外部的温度刺激、化学信号等,是如何收到人体内内源性物质的调控也认识尚浅。在Piezo1和Piezo2以外,人体中是否还有新的机械感受器也值得研究。所以,无论从基础研究还是药物研发的角度看,TRP通道的研究都有非常重要的意义,需要继续投入资源,深入挖掘。

浙江大学基础医学院生物物理学系在TRP通道和机械敏感离子通道的研究方向已有深厚积累,形成一定优势和特色。杨巍教授应用膜片钳电生理、表面等离子共振、分子对接等技术,阐明了小分子配体ADPR与cADPR激活TRPM2通道的机制(Cell Reports, 2019; JGP, 2017);应用单颗粒冷冻电镜成像技术,郭江涛研究员在国际上首次揭示了热激活通道TRPM4的高分辨三维结构(Nature, 2017);杨帆研究员针对冷冻电镜结构上看不清、看不见与TRP通道结合的辣椒素、薄荷醇等重要小分子这个关键科学问题,结合基于计算的分子对接和膜片钳电生理等功能实验,详细研究论证了辣椒素和 TRPV1 的结合状态和分子层面的细节(Nature Chemical Biology, 2015),并更进一步运用了多种实验与计算技术,解释了薄荷醇结合并激活冷敏感TRPM8通道的机制(Nature Communications, 2020)。同时,杨帆研究员靶向 TRPV1和TRPM8通道,通过计算从头设计了靶向TRPV1的 ARD 区域的多肽正向变构调节剂,和靶向TRPM8孔区的环肽抑制剂,实现镇痛效果(Advanced Science, 2021a and 2021b)。靶向TRPM8的环肽抑制剂项目正在浙江大学基础医学创新研究院进行孵化,力争推动其转化药物开发。李月舟教授在果蝇中发现了一种新型的机械敏感蛋白Brv1(Cell Reports, 2018)。基础医学院生物物理学系的师生将继续努力,进一步推动TRP通道和机械敏感离子通道的深入研究与转化应用。

杨帆研究员简介

杨帆,浙江大学基础医学院生物物理学系研究员,博士生导师。中国神经科学学会离子通道与受体分会委员,副秘书长。

获得国家自然基金委优青项目和浙江省杰青项目支持。杨帆研究员专长于膜蛋白的功能与动态构象变化研究,以及基于蛋白质三维结构的生物大分子理性设计。围绕着刺激感受的TRP通道,深入研究了低温、高温、辣椒素、薄荷醇以及多肽大分子等物理化学因素激活TRPV1与TRPM8通道的动态门控机制。

本文转载自其他网站,不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议,请及时联系我们(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
诺贝尔,生理学,医学奖,TRP通道,镇痛药物,呼吸系统,心血管系统

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

相关文章

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏作者

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×
打赏

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!