如何打通儿童ITP治疗“最后一公里”？吴润晖教授：提高药物可及性至关重要

吴润辉教授采访提纲(标清)

原发免疫性血小板减少症 (Primary Immune Thrombocytopenia, ITP)既往亦称为特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性、出血性疾病。儿童年发病率约为4-5/10万，远高于成年患者。

“儿童ITP病程涉及的免疫机制复杂，包括机体血小板抗原的暴露、免疫失耐受，都将共同导致ITP的发生发展。”首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心主任吴润晖教授告诉健康界，虽然ITP整体发病率不高，但在整个儿童出血性疾病中，ITP占所有儿童出血性疾病的25%以上，发病率位居第一位。

图1: ITP的病理生理学特征（参考文献：N Cooper, W Ghanima. N Engl J Med 2019;381:945-955.）

“过度治疗”不可取

吴润晖教授介绍，儿童 ITP 是一种良性自限性疾病，大多数的病例在诊断后12个月内血小板计数可恢复正常，仅约30%左右的患儿病程持续 1 年以上。

研究表明，儿童ITP与成人ITP不尽相同，儿童的发病常与感染相关且多为急性、自限性，仅有很少部分进展为慢性ITP。但在较大龄儿童和青少年中患慢性ITP的可能性更高，与成人相似。需要注意的是，ITP多发于2-3岁的儿童，初诊的ITP患儿大多缺少出血表现或出血轻微，其中19%-35%甚至高达84%患者即使不治疗，也不会增加重度出血的发生率。但是儿童ITP3级出血患者严重出血发生率更高，需积极监测及治疗。也有0-4%初诊患者重度出血（4级），需要立即治疗。

“ITP的诱因与引发免疫紊乱的事件有关，如常有2-4周前的前驱感染或疫苗接种史，临床表现以皮肤黏膜出血为主，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血。”吴润晖教授说道。

 因此，吴润晖教授也特别提醒：一是对于ITP患儿，家长应适当限制其活动，避免外伤；二是注意孩子的饮食健康，不可暴饮暴食；三是要警惕有或疑有细菌感染的症状，酌情使用抗感染治疗；四是避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林等。最后，还应慎重预防接种。

图2: ITP 患者的外周血涂片（A）和骨髓涂片（B）（参考文献：N Cooper, W Ghanima. N Engl J Med 2019;381:945-955.）

药物治疗应谨慎

值得提醒的是，儿童处于一个生长发育的阶段，一些特殊药物会影响其机体的生长发育，用药治疗需谨慎。“一方面，ITP患儿如果是一过性的免疫异常，我们只需耐心等待患儿症状好转，无需用药治疗；另一方面，如果患儿的ITP病程延长，转为慢性，此时无论使用哪一类药物，都可能收效甚微。”吴润晖教授强调。

由于儿童ITP 多为自限性，治疗措施更多取决于出血的症状，而非血小板（PLT）数目。当 PLT 数量属于安全水平，无活动性出血表现，可先观察随访，不予治疗。在此期间，必须动态观察血小板数目的变化，如有感染需抗感染治疗。

吴润晖教授指出，目前儿童ITP一线治疗主要使用免疫性丙种球蛋白以及糖皮质激素，这两类药物在过去的几十年间，一直是儿童ITP治疗的“主力军”。 而二线治疗，实际上是临床发现一线治疗效果不佳，或仅仅是暂时有效，此时就需要开始第二轮治疗了。

那么，什么情况下临床医生应当考虑使用二线治疗药物呢？吴润晖教授进一步分享道：

第一，当临床医生使用免疫性球蛋白治疗患儿后，其临床表现为血小板短暂性上升，但当免疫性球蛋白代谢了以后，患儿血小板数量又回落到一个异常状态；

第二，患儿使用糖皮质激素治疗前期存在临床效果，但药物减量或者尚未减量，它的临床效果就不能维持了，此时在二线治疗里面都不主张再次应用糖皮质激素。同时，糖皮质激素长期使用会造成儿童的生长发育迟缓，增加感染率等一系列问题。

吴润晖教授补充道，二线治疗的选择也存在诸多风险，大剂量地塞米松存在的多种副作用、利妥昔单抗可能会出现获得性体液免疫功能低下，重组人促血小板生成素难于长期有效治疗，以及免疫抑制剂的毒副作用，这些都无法实现ITP儿童的长期安全稳定治疗。直到二线治疗新药TPO受体激动剂艾曲泊帕的出现，才有效弥补了过往治疗方案中存在的诸多弊端。

“我记得有一位患儿，他的妈妈为避免糖皮质激素药物带来的副作用，一直不想让他用药，只有在血小板特别低的情况下，才会使用一次免疫丙种球蛋白。”一位ITP患儿令吴润晖教授印象深刻，她回忆道，直到艾曲泊帕获批时，孩子母亲反复权衡之后，最终改用长期口服艾曲泊帕的治疗方案。

可喜的是，患儿的血小板数量也逐渐处于正常水平。“去年这个孩子穿着蜘蛛侠的衣服来看门诊，孩子健康活泼。”吴润晖欣慰地说道。

如何打通ITP用药“最后一公里”？

吴润晖教授告诉健康界，当儿童ITP患者出现病程迁延，转为慢性、难治性ITP后，患儿实际上是需要进行长期治疗的。而长期治疗药物如果需要静脉注射，显然是不适用于儿童患者。“没有孩子愿意天天打针，口服药物对于儿童而言更易接受。”

实际上，儿童 ITP的二线治疗药物较为稀缺，在二线治疗中，艾曲泊帕乙醇胺片是治疗 ITP 的二线优选药物，并于2019年纳入了抗出血药乙类医保范围。

健康界从相关临床研究中了解到，艾曲泊帕乙醇胺片作为一款口服的创新药物，在治疗ITP患儿过程具有一定的优势：

首先，其在治疗慢性、难治性ITP患儿中，艾曲泊帕有效率可维持在50%-70%之间，用药两周后即可见效，其疗效相当可观；

其次，由于艾曲泊帕是一种口服药，相对容易被儿童患者接受，且对患儿生长发育无影响，患儿整体依从性较好。

尽管如此，由于艾曲泊帕作为乙类药而非谈判药，虽然已经进入医保，却在落地过程中遇到诸多“阻碍”，如进院难、门诊无法报销等。

“在北京，由于儿童属于居民，乙类药物治疗的大部分费用都需要自费解决，给患儿家庭造成了沉重的经济负担。”吴润晖教授告诉健康界，许多家庭为了帮助孩子安全渡过生长发育期，同时又考虑到经济状况，被迫将药物用量控制在最低水平。因此，患者的用药“最后一公里”问题仍亟待解决。

“在未来，艾曲泊帕如果可以以‘谈判药’的身份进入医保，就可以从根源上帮助更多家庭解决问题，真正打通‘用药最后一公里’，造福广大ITP患儿。”吴润晖教授期望道。