《血液大咖谈》第三讲，从临床医生的角度看“血友病治疗选择的现在与未来”

血友病是一种单基因的X连锁隐性疾病，其主要特征是出现活性凝血活酶生成障碍。无论是缺少凝血因子VIII的血友病A型，还是缺少凝血因子FIX的B型，都会具有轻微创伤后不受控制的出血倾向，其中关节内和肌肉内出血是血友病主要的临床表现。为提高血友病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

本期的《血液大咖谈》我们非常荣幸邀请到了中国医学科学院北京协和医院赵永强教授作为主席，河南省人民医院血液科雷平冲教授作为分享嘉宾，于9月14日（周二）在线直播分享“血友病治疗选择的现在和未来——临床医生的角度”。

图1: 《血液大咖谈》第三讲开播

雷平冲教授介绍，目前治疗A或B型血友病的许可和试验疗法包括试验疗法、因子替代疗法、基因或细胞疗法、非因子替代疗法、再平衡疗法。同时，选择治疗方案仍需考虑价格、疗效、安全性、便捷性等现实因素。

因子替代疗法

“凝血因子替代疗法是目前血友病疗法的绝对主流，占据2017年总销售额的99.9%以上。”雷平冲教授强调，凝血因子替换疗法挽救了很多血友病患者的生命。目前替换疗法使用的凝血因子包括重组蛋白，或是从血浆中提取的凝血蛋白。它们可以作为预防疗法或者在出血事件发生时的急救疗法。重组凝血因子FVIII和FIX具有和血浆中提取出的天然凝血因子类似的半衰期，甚至更长的半衰期（EHL），而延长的半衰期能够让患者治疗频率降低。

图2: 已报道的成功延长重组凝血因子FVIII的方法

而在因子替代治疗中，诸多发达国家已经开始使用重组制品替代血源制品，特别是在未曾输注过血源制品的年轻患者。同时，许多国家均首推优选重组FVIII，但目前我国使用的重组FVIII主要依赖于进口，但价格昂贵，且供应量低。

值得关注的是，目前我国自主研发的国产重组FVIII——安佳因，于2019年11月14日提交上市申请，2021年7月20日国家药监局核准签发的注射用重组人凝血因子VIII（商品名：安佳因）的《药品注册证书》，拟用于成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防。雷平冲教授介绍，安佳因是神州细胞自主设计的单克隆抗体，采用B-区截断的全人序列，降低了药物本身的免疫原性。同时，采用第三代工艺体系，无人/动物来源成分添加，杜绝感染风险。安佳因使用重组FVIII Fed-Batch培养（补料分批培养）体系，使单位培养基FVIII产量提升20倍以上。“相信安佳因可为血友病患者提供高品质的治疗选择。”

另外，在未来，研发长效的重组凝血因子FVIII仍是主流趋势。血浆中FVII的清除主要是通过vWF因子依赖的清除途径进行的，越来越多的研究表明vWF的半衰期（约15h）是FVIII半衰期延长的关键限制因素。“因此，延长WF的半衰期、限制FVIII的vWF依赖的清除途径或是主要突破口。”雷平冲教授说道。

非因子替代治疗和再平衡疗法

近年来，血友病的治疗理念也在探索中不断转变。现在，血友病治疗模式已从按需治疗转化到预防治疗，而非因子替代治疗与再平衡疗法是预防治疗的主要手段之一。

雷平冲教授介绍，非凝血因子类药物——双特异性抗体艾美赛珠单抗具有显著降低出血风险、半衰期长、注射频率低、给药方便等优势，给血友病家庭带来持续保护，帮助患者摆脱轮椅的束缚，遇见多彩的未来。

目前，艾美赛珠单抗已正式获批用于体内不存在FVIII抑制物的A型血友病（先天性FVIII缺乏）成人和儿童患者的常规预防治疗，意味着艾美赛珠单抗成为目前中国首个且目前唯一一款可同时治疗体内含或不含FVIII抑制物的A型血友病常规预防性药物，为血友病患者提供了更为灵活且有效的治疗方案，减轻患者疾病负担。

此外，由于艾美赛珠单抗无FVIII类似结构，不会产生抗FVIII抗体，在减少副作用的同时提高了预防治疗的安全性。

HAVEN3和HAVEN4研究结果表明，对于伴或不伴FVIII抑制物的血友病患者较未接受预防治疗的患者相比，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者出血事件减少96%-97%，56.1%未出现出血事件，90.2%出血事件≤3次。两项研究均展现出艾美赛珠单抗较好的疗效和安全性。

HAVEN5研究同样探索了艾美赛珠单抗在伴或不伴FVIII抑制物的血友病患者中的疗效和安全性。与未接受预防治疗的血友病患者相比，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者年化出血率降低96%，不同给药方案的患者年化出血率均为1.0，零出血率达到55.6%。

图3: 非因子替代疗法——艾美赛珠单抗

但是，双特异性抗体目前仍存在悬而未决的问题。“例如是否可以用于既往未曾治疗的患者（PUP）？用于手术是否会产生抑制物？哪一年龄段可以使用？以及是否会有血栓的风险、是否会产生中和抗体？同时还需要考虑的是，其他的双特异性抗体是否更有效？”雷平冲教授点评道。

与之相似的策略是靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的在研疗法，它们也可以用于治疗A型和B型患者，不需考虑抑制剂生成问题。目前领先的在研疗法包括Concizumab、Marstacimab等，这类药物均通过抑制TFPI来提高凝血酶的生成。

基因治疗和细胞疗法

“基因治疗实际上是一个古老的话题，在二十世纪就已经有科学家开始尝试基因疗法。”雷平冲教授强调。基因疗法的优势在于它们可以减少接受预防性因子替换疗法的频率，甚至完全消除预防性因子替换疗法的需求。目前，基因治疗是唯一能够治愈血友病的治疗方法，但大部分临床试验处于1/2期。

治疗血友病的基因疗法可以分为两种，一种利用AAV载体帮助在患者体内表达缺失的FVIII或者FX。另一种基因疗法试图使用基因编辑手段，纠正患者体内编码FVIII或FX的基因上的错误，从而达到恢复凝血因子表达的目的。

但不可避免的是，基因治疗存在的极大的风险。哪些患者有资格进行基因治疗？如何解决宿主DNA可能发生的某种程度整合，其理论上存在的遗传毒性和癌症发展的风险？另外，基因治疗的疗效能够持续多久尚未可知，其长期的安全性也是未知。另外，基因治疗的费用也是阻碍其发展的限制因素。

实际上，凝血因子替代疗法是目前市场上血友病疗法的绝对主流。雷平冲教授预测，它们仍然是主要的血友病疗法，不过今后十年里，更多非凝血因子疗法和基因疗法将获得批准，将为血友病患者提供更多治疗选择。

赵永强主席点评

本次课程分享结束后，赵永强主席总结道，目前血友病的诊治仍面临一定困境，但国产重组FVIII安佳因的获批，相信可为血友病患者带来更多的选择。另外，非凝血因子类药物通过改善治疗途径、注射频率，在治疗所需时间成本、治疗便利性方面极大地降低了血友病对患者工作、学习、生活的影响，提升血友病预防治疗疗效的同时，为患者带来了更好的生活质量。期待在未来会有更多血友病治疗药物上市，同时，进一步完善血友病的规范化诊疗也可为更多血友病患者带来临床获益，摆脱沉重的治疗负担。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。