甲状腺疾病对后代智力发育有影响?单忠艳教授告诉你答案

2021
09/15

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刘雪丽 / 健康界
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甲状腺自身抗体对大脑的影响分析。

甲状腺是人体重要的内分泌器官,它具有促进新陈代谢、促进生长发育、提高中枢神经系统的兴奋性、加强和调控其它激素等作用。但是近年来,甲状腺疾病与碘营养的流行病学调查(TIDE)显示,我国各类甲状腺疾病患病率为50.96%;甲状腺功能异常患病率为15.22%,自身免疫甲状腺炎患病率14.19%,甲状腺自身抗体阳性率达到了10%左右,各类甲状腺疾病都呈现了攀升的趋势。

一份完整的甲状腺化验单除了包括反映甲状腺功能状态的指标(T3、T4、FT3、FT4、TSH等)外,也包括反映甲状腺组织是否处于免疫炎性状态的甲状腺自身抗体,如:甲状腺过氧化物酶(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)等。

在2021胰岛代谢论坛上,中国医科大学附属第一医院单忠艳教授就甲状腺自身抗体问题,针对“甲状腺自身抗体对大脑的影响”进行了阐述,旨在帮助临床医生掌握甲状腺自身抗体疾病的诊断、治疗与预防相关知识。

  • TPOAb和TgAb阳性率与哪些因素有关?

性别,TPOAb、TgAb阳性率和自身免疫性甲状腺炎(AIT)患病率女性高于男性;

年龄,TPOAb、TgAb单阳性或双阳性与年龄呈倒U型关系;

民族,壮族的TPOAb单阳性率、维吾尔族女性的TgAb显著高于汉族,藏族和回族抗体双阳性率显著低于汉族;

城乡,城市男性是TgAb单阳性和TPOAb/TgAb双阳性的危险因素;

吸烟是男性TPOAb单阳性的危险因素;

碘缺乏是TPOAb和TgAb阳性的危险因素;

育龄女性甲状腺抗体阳性率高于普通人群。

  • 对于妊娠妇女,甲状腺自身抗体对后代脑发育有哪些会影响?

在为数不多的母体甲状腺自身抗体对后代智力发育的影响相关研究中,最早的是1995年Pop等学者的研究,他们指出妊娠32周时TPOAb阳性与后代智力发育受损(IQ降低10.5分)有关,之后也有研究证实这点。但是也有研究显示TPOAb阳性妊娠妇女的后代6月~3岁智力与正常对照无区别。

单忠艳表示,她作为通讯作者也做过相关的研究实验。研究显示单纯甲状腺自身抗体阳性妊娠妇女影响后代的神经智能发育,TPOAb阳性母亲的后代25~30个月智力和运动发育评分较低,TgAb阳性妇女的后代在5.5岁时认知能力评分较低。

TPOAb阳性是否跟滴度有关系?单忠艳团队将TPOAb进行了分层,发现只有TPOAb>300IU/ml的时候,才会影响后代的神经智力发育。还有一些研究发现,甲状腺自身抗体阳性对后代精神疾病有一定的影响,比如多动症、自闭症。

  • 为什么甲状腺自身抗体阳性会影响到后代的智力呢?

单忠艳表示,有两种学说,第一种就是妊娠妇女甲状腺自身抗体对妇女本身抑郁行为有影响,部分研究也证明了TPOAb确实与抑郁相关;另外一种学说则认为母体甲状腺自身抗体可影响后代甲状腺功能。有文献报道,129名TPOAb阳性的妊娠妇女中28%的后代存在一过性TSH水平身高。但是甲状腺自身抗体阳性对后代脑发育影响机制尚不明确,单忠艳表示,为此他们做了一些动物试验研究。通过建立单纯TgAb阳性的动物模型和单纯TPOAb阳性的动物模型来观察后代智力发育的情况。动物实验技术路线如下图所示:

首先通过甲状腺评分/TgAb滴度增加证明母鼠TgAb建模是成功的,同时研究发现实验组仔鼠甲状腺有明显淋巴细胞浸润,TgAb滴度较对照组有明显升高,且随着时间延长,抗体滴度有下降趋势。通过对TgAb评估发现,母鼠单纯TgAb阳性不会影响后代学习记忆能力。

但是实验发现,母鼠的TPOAb可以通过胎盘到达仔鼠体内,会影响后代学习记忆能力和抑郁行为,同时也发现仔鼠脑组织内甲状腺激素反应性基因水平降低,推测母体TPOAb阳性对后代的影响可能与胎鼠脑组织内一过性甲状腺激素的缺乏有关。

  • 对于普通人群,甲状腺自身抗体阳性会不会影响大脑功能呢?

单忠艳教授表示临床可见的就是桥本脑病,并通过一个病例进行了讲解。病例具体内容如下:

给予患者甲基泼尼松龙1g/d静点连续3天,连续泼尼松龙1mg/Kg/d和硫唑嘌呤1mg/Kg/d维持治疗,在治疗开始第二天该患者临床症状就显著改善。出院1个月后,该患者相关症状包括记忆力和认知功能,继续改善,此后逐步减少泼尼松剂量(2.5mg/wk)。治疗后第三个月,该患者仍无复发症状,最终被确诊为桥本脑病。

桥本脑病(Hashimoto’s encephalopathy, HT)又叫做自身免疫甲状腺炎相关类固醇激素反应性脑病(SREAT),1996年Lord Brain首次报道,是桥本甲状腺炎患者表现出的一种中枢神经系统并发症,是自身免疫反应累及中枢神经系统所致疾病。主要表现包括行为改变及精神混乱等脑部受累症状,患病率约为十万分之二,各年龄段均可患病,女性是男性的4.1倍,预后良好,但也存在死亡和癫痫持续状态病例。后遗症主要包括认知功能减退。

桥本脑病的临床表现可用三个特性来概括。第一,缺乏特异性,可出现各种中枢神经系统受累症状,成人主要是局部和全身性的癫痫发作以及肌阵挛,儿童中全身强直-阵挛性癫痫发作最为常见。第二,症状多样性,同一患者可表现出起源不同脑功能区的多种临床症状,个体间差异较大,可与脱髓鞘性的周围神经病变及神经源性萎缩等表现同时出现。第三,起病方式复杂性,急性脑病形式最常见,主要是血管炎型,以脑缺血、卒中样发作、癫痫或精神病发作为特征,如偏瘫、失语、幻妄想、幻觉、肌阵挛、偏头痛样的头痛等;也有部分表现为慢性神经病形式,缓慢进展起病,以痴呆、精神症状为特征的高级神经功能受累的表现,如,认知功能下降、焦虑、抑郁、反应迟缓、震颤等。

如果怀疑是桥本脑病,可做的相关检查如下:

第一,应评估甲状腺功能,但是桥本脑病患者甲状腺功能多正常,少数出现甲亢或甲减;

第二,检测血清甲状腺自身抗体,高浓度的甲状腺自身抗体水平(TPOAb>TgAb>TRAb)仅能作为桥本脑病的特征,而不具备特异性,可能仅仅是自身免疫反应性的一个标志物,86%患者血TPOAb阳性,48% TgAb阳性,且抗体水平与临床表型及症状严重程度无相关性;

第三,检测针对神经系统的自身抗体如抗α-烯醇化酶氨基末端(NAE)抗体。在正常个体及其他疾病,如感染、多发性硬化症或其它自身免疫疾病中阴性,特异性为91%,灵敏度为50%,阳性率约为65%;

第四,部分病人可进行脑脊液的检查。脑脊液压力可偏高,蛋白多轻中度增高,少数患者淋巴细胞数轻度增多,在桥本脑病患者脑脊液中有时可检测到甲状腺抗体即循环免疫复合物,75%患者TPOAb阳性,84.6%患者TgAb阳性;

第五,脑电图,大多有非特异性的异常,表现为弥漫性慢波或局灶慢性节律(以颞叶子、额叶多见)还可见三相波、癫痫波、光肌源性反应及广源发作性发硬;

第六,脑磁共振成像(MRI),检查大多为正常,异常是非少见;

第七,单光子发射计算机体层扫描(SPECT)检查,血液量减少十分常见,可发现皮层和/或基底节区局灶性或全面性低灌注区;

第八,脑组织活检,是非不得已而为之的一种检查方法对高度怀疑桥本脑病,但对最初的激素治疗反应不佳者,应该考虑脑组织活检以确诊,并且衡量是否需要维持足够强度的免疫抑制治疗。

综上,血清甲状腺自身抗体是提示桥本脑病的标志,抗-NAE抗体被认为是确诊桥本脑病的有效生物标志物,脑脊液中检测到甲状腺抗体或抗-NAE抗体可作为诊断桥本脑病的一个重要依据。

桥本脑病的发病机制尚不清楚,也因缺乏特异的临床表现及诊断标志物,尚无明确的诊断标准,诊断方式为排他诊断。单忠艳教授总结了各国学者所提出的诊断依据如下:

对于桥本脑病的治疗,因其比较少见,所以缺乏大规模随机对照研究。糖皮质激素为首选药物,但用法用量及应用的时间尚无规范化标准,目前常用方案有,急性或亚急性发作时,可采用大剂量糖皮质激素的冲击治疗,如静脉应用甲基泼尼松龙0.5-1g/d,联用3~5d,之后改为泼尼松(1-2mg/Kg/d),根据临床反应情况在数周、数月内逐渐减少泼尼松用量直至维持量或停用,以预防复发。给药后1~2d多出现效果,病情多于一周内缓解;对于症状出现反复者可重复用药,复发时,对激素的反应与初发相同。

其他免疫抑制治疗方法应用,需重点关注其不良作用,除上述治疗之外,还应基于一般对症支持治疗,如抗癫痛,维持水电解质平衡及营养等。

  • 如何降低和预防甲状腺自身抗体?

目前尚无病因治疗方法来降低甲状腺自身抗体。免疫抑制治疗,环磷酰胺、糖皮质激素等不良反应大,糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用,但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎(桥本病),1型糖尿病、寻常型银屑病等。免疫调节剂疗效有限,只有病例观察,没有设计好的RCT。

最后,单忠艳教授对目前为止可能有效预防甲状腺自身抗体的措施进行了总结,方法如上图所示,希望对临床以及患者能够有所帮助。

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关键词:
甲状腺自身抗体阳性,妊娠妇女,桥本脑病

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