又突变了！约40国发现新冠变种Mu毒株，疫苗可能失效？

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8月31日，在世界卫生组织（WHO）更新的新冠病毒每周流行病学最新情况（COVID-19 Weekly Epidemiological Update）中表示，在最新一轮的评估中，一种新冠病毒变异株“Mu毒株”成为了新的“variant of interest（VOI）”，即值得关注的突变株，这也是第五种经过WHO正式盖章认证的VOI，其余四种VOI分别为Eta株、lota株、Kappa株和Lambda（拉姆达）株。

图1现有新冠病毒VOI（图源WHO官网）

Mu毒株的前世今生

根据WHO的定义，如果一种新冠病毒突变株符合以下两个条件：出现了可预见的能够影响病毒传播力和感染性、降低疫苗免疫和诊疗效果的突变；并且经过鉴定，可引起显著的社区传播，在多个国家的流行随时间呈现显著上升趋势或者造成了其他明显的流行病学影响，可能会对全球公共健康带来风险，则其可以通过评估，鉴定为VOI。如果VOI的危害性进一步扩大，那么可能被升级为“variants of concern（VOC）”，即让人忧心的突变株，目前，世界范围内的VOC有四种，分别是Alpha株，Beta株，Gamma株 和Delta株。

图2现有新冠病毒VOC（图源WHO官网）

截至8月29日，Mu毒株已经在全球39个国家传播，虽然在全球，Mu毒株的流行率不到0.1%，但在哥伦比亚和厄瓜多尔，该毒株的流行率已经达到了39%和13%，并且还在持续增长中。

Mu毒株，也就是B.1.621变异株和其衍生变体B.1.621.1，最早于2021年1月11日在哥伦比亚出现，之后一直有一些关于该毒株的零星报道，较大规模的爆发主要见于某些南美和欧洲国家。

图3 Mu 病毒株流行情况[1]

Mu毒株，又发生了什么突变？

我们知道，新冠病毒的S蛋白是其侵入人体细胞的关键，而S蛋白大体可以为3个部分，即顶部的受体结合结构域，S1亚基和S2亚基。S1亚基与受体结合结构域相连，负责与人体细胞膜上的受体相结合，而S2亚基可以促进病毒与细胞膜的融合。

正因为S蛋白非常重要，所以一旦S蛋白发生突变，病毒的很多特性，比如说传播力等就可能会发生变化。而且我们注射新冠疫苗的主要目的，也是希望能够诱导机体产生针对S蛋白的中和抗体，一旦S蛋白的结构发生变化，不能和原先的中和抗体结合或者结合力下降，疫苗的效果也就有可能下降。

对Mu毒株的序列分析发现，相比于原始病毒株，其刺突蛋白（S蛋白）发生了大量突变，包括N端结构域的I95I， Y144T和Y145S突变，受体结合结构域的R346K, E484K和 N501Y突变，S1/S2剪切位点的P681H变化和146N插入突变，其中，E484K、N501Y、P681H是先前曾经在VOC中检测到的突变，而剩下的几种突变则为Mu突变株中新出现的[1]。

图4 不同病毒突变株的刺突蛋白突变情况

Mu毒株是否会让疫苗失效？

那么，这些突变是否会对疫苗的效果造成影响呢？答案是肯定的。

E484K突变是在Beta株和Gamma株中都存在的一种突变，先前也有很多研究显示，该突变能够有效降低中和抗体的效果，因此也被称为“逃逸突变”。

曾有研究检测了注射mRNA新冠疫苗接种者体内的17种最有效的中和抗体对不同新冠病毒突变的中和作用[2]，其中超过10种抗体对E484K突变的病毒株的中和能力相比于针对野生型毒株有明显下降，7种抗体对E484K突变的半数抑制浓度（IC50，一种药物能将细胞生长、病毒复制等抑制50%所需的浓度）超过1000 ng/ml，而这些抗体中和野生型毒株的IC50值均在5~20 ng/ml之间。

此外，N501Y的情况也差不多，9种抗体的IC50值有明显上升，其中在对野生型毒株IC50最大仅为45的情况下，有4种抗体对N501Y突变株的IC50值超过1000 ng/ml。

图5 单克隆抗体对不同突变的中和活性[2]

也就是说，无论是E484K突变还是N501Y突变，都会让中和抗体的活性下降。

如果说以上研究是对单克隆型的中和抗体分别作出分析，那么下面的研究则验证了疫苗接种者和感染新冠病毒后康复的人群血清对E484K突变的整体中合作用[3]。

研究者收集了34份康复期患者的血清，并根据抗新冠病毒的抗体的滴度峰值将康复期患者血清分为阴性、滴度低、中、高4类，同时还收集了5例注射辉瑞mRNA新冠疫苗的接种者血清，进行了体外中和试验。

结果显示，接种疫苗的人群血清中和抗体的滴度较高，与康复期患者血清抗体滴度最高组相近。疫苗接种者血清对未发生E484K突变的病毒中和能力是对突变株的3.4倍，低抗体组为2.4倍，中等抗体组为4.2倍，高抗体组为2.6倍，抗体对E484K突变株的中和能力均有不同程度的下降，在中和抗体水平较低的抵抗体组和中等水平抗体组，对E484K的中和能力甚至跟抗体阴性血清组相似，但在原本中和抗体水平较高的组和接种疫苗人群中，血清对E484K仍然具有中和能力。

图6 疫苗接种者和康复期患者血清对病毒的中和能力[3]

而一项研究也从早期感染Mu毒株的患者标本中分离出病毒，并且经测序确认后立即进行中和试验[4]。中和抗体来自于注射完两剂辉瑞新冠mRNA疫苗后10~20天后采集的人类血清，研究结果显示，所有的血清均有效中和了Mu毒株，虽然比起更原始的B.1毒株来说，抗体的中和效力是大打折扣的。

图7 疫苗接种者血清对B.1.621(Mu毒株)的中和能力[4]

总之，以上研究表明，虽然病毒突变会使新冠疫苗的效果下降，但是目前为止，新冠疫苗诱导的保护力对Mu毒株还是有一定效果，前提是疫苗诱导的中和抗体的水平要比较高。

参考资料

1.Laiton-Donato K, Franco-Muñoz C, Álvarez-Díaz DA, et al. Characterization of the emerging B.1.621 variant of interest of SARS-CoV-2. Infection, Genetics and Evolution 2021;95:105038.

2. Wang Z, Schmidt F, Weisblum Y, et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. Nature 2021;592:616-22.

3. Jangra S, Ye C, Rathnasinghe R, et al. The E484K mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post-vaccination sera. medRxiv : the preprint server for health sciences 2021:2021.01.26.21250543.

4. Messali S, Bertelli A, Campisi G, et al. A cluster of the new SARS-CoV-2 B.1.621 lineage in Italy and sensitivity of the viral isolate to the BNT162b2 vaccine. Journal of Medical Virology 2021;n/a.