糖尿病患者福音:胰岛素日剂量或可减量!

2021
09/03

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刘雪丽 / 健康界
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看洪天配教授如何破解!

1921年,胰岛素的出现挽救了无数糖尿病患者的生命,开启了糖尿病患者药物治疗的新征程,胰岛素也成为了20世纪最重要的医学里程碑之一。但是胰岛素单药治疗对于1型糖尿病(T1D)患者而言并非完美,超过70%T1D患者的血糖控制不达标,因此还需要更多的研究,来更好的控制T1D患者的血糖。

2021年8月26日,在第十一届东北内分泌代谢论坛暨第七届大医探秘疑难病例讨论会上,北京大学第三医院洪天配教授作了题为“胰高血糖素受体阻滞剂治疗糖尿病的研究进展”的报告,主要阐述了胰高血糖素受体(GCGR)阻滞剂单抗的一些实验研究数据,证明GCGR单抗可减少胰岛素日剂量,改善血糖控制,且不增加低血糖风险,促进β细胞的再生。

  • GCCGR信号阻断与胰岛β细胞再生的意义

胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的核心环节,现有临床治疗方案尚不能阻止胰岛β细胞功能的进行性丧失。国外一项关于T1D儿童发病5年后胰高血糖素对高血糖的影响的研究结果显示,胰高血糖素5年内逐年增加,血糖也逐年上升,这就支持了Roger H.Unger教授1959年提出的科学假说,即糖尿病是双激素疾病,也就是说糖尿病既有胰岛素分泌的减少,也有胰高血糖素分泌的增强。所以阻断糖尿病进程方向有二,其一是对胰高血糖素受体的信号进行阻断,其二是促进胰岛β细胞再生。

阻断胰高血糖素-GCGR信号通路方法包括基因敲除(胰高血糖素原、PC2、GCGR),或者应用小分子阻滞剂、反义寡核苷酸、抗体等。其中抗体中GCGR单抗可以竞争性地阻断胰高血糖素与GCGR的结合,具有亲和力高、特异性强、半衰期长、不增加低血糖风险等优势,而且1期和2期临床试验证实其具有较高的疗效和安全性等特点。

2018年DOM杂志发表了一项Proof-of-concept研究,1期随机双盲临床试验入选21例胰岛素泵治疗的1型糖尿病患者,随机分为安慰剂或REMD-477(70mg)单次注射。结果显示,胰岛素日剂量减少26%;CGM监测示,TIR增加15%(3.5h/d),TAR减少40%,但不增加TBR。2期临床试验显示,治疗12周后扣除安慰剂效应,REMD-477降低HbA1C幅度平均为0.6%(T1D)和1.0%(T2D),也提示GCGR单抗具有良好的应用前景。

另外1型糖尿病,除了对胰高血糖素受体进行信号阻断外,也可以促进胰岛β细胞再生的路径,包括体外的胚胎干细胞移植、体内促进各种成体细胞转编为胰岛β细胞,促进体内传统β细胞的增殖,或者促进胰岛β细胞的分化与再分化。而胰岛α细胞是β细胞功能重建的理想细胞来源,主要是因为第一,α细胞是胰岛发育过程中最先出现;第二,数量仅次于β细胞,在各种β细胞损伤时,α细胞总量不变甚至会增加;第三,两者发育路径相似,表观遗传图谱和转录因子表达相似;第四,感知葡萄糖和分泌激素机制相似,彼此临近血管,利于激素释放入血液。

早在2010年,就已有研究人员设计了β细胞特异性转载白喉毒素的模型,给小鼠注射小剂量白喉毒素以后,体内β细胞数量上升,并且通过谱系示踪试验证实β细胞再生主要来源是α下包转化为β细胞,但是过程较缓慢,需要10个月左右的时间。另外也有研究显示,如果破坏β细胞,结扎胰腺导管并辅以四氧嘧啶,则β细胞再生周期缩短为2周。

另一个方面有研究者将α细胞中过表达特异性转录成β细胞的关键转录因子Pax4或者敲除α细胞的一个关键转录因子Arx,都能促进α细胞向β细胞转化,从而促进β细胞的再生。

洪天配教授表示,尽管有上述实验研究,无论是极端的β细胞的破坏,亦或是基因的操作,作为研究尚可,但是作为临床转化是有局限的,人们试图研究一些能够促进α细胞向β细胞转化的药物,如茼蒿素、GABA,但是现今的研究结果其功效还有待进一步商榷。

  • GCGR单抗促进1型糖尿病胰岛α向β细胞转化和β细胞再生

有研究用链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病小鼠,在给与GCGR单抗治疗4周以后,不仅降低了小鼠的血糖,同时升高了胰岛素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平。

相较于对照组,小鼠α细胞和β细胞的总量、血浆C肽水平都有所升高。进一步观察胰岛再生的数据发现,T1D小鼠胰导管出现α细胞新生,且胰高血糖素与CK19(成熟胰导管标志物)之间未见共染色,提示不是未成熟的导管细胞转化为α细胞,更可能来源于胰腺前体,所以又进一步用两种前体Sox9和Hnf1β跟Glucangon进行共定位,结果发现两种前体物质与之存在共定位,最后证实α细胞来源于前体细胞

“比较有意思的是,在使用GCGR单抗治疗的小鼠中发现胰岛素染色和胰高血糖素染色存在共染,这种细胞很可能是α细胞或β细胞,不过也还有其他可能,比如β细胞先分化成前体细胞,再分化为α细胞的中间物质,还有一个可能是前体细胞分化为胰岛细胞的中间环节。”进一步构建了α细胞谱系示踪的小鼠,示踪标志物β-gal与胰岛素可见共定位,证明GCGR单抗治疗确实能够促进T1D小鼠胰岛α-to-β细胞的转化

2021年3月,最新发表在PNAS杂志上的一项研究中,来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的一个科学家小组带来了一项1型糖尿病治疗方面的突破进展。PANIC-ATTAC转基因小鼠单词给予二聚体诱导剂后,β细胞出现特异性caspase-8二聚体化激活和凋亡,二聚体诱导剂后12和19天分别注射GCGR单抗(4-Ab),结果显示相较于对照组,GCGP单抗可以降低血糖,升高胰岛素和血浆C肽的水平,更重要的是清洗3周后,降糖,升高胰岛素和血浆C肽分泌的作用仍然存在,并且在清洗之后做OGTT,小鼠的血糖仍低于对照组。

  • GCGR单抗促进2型糖尿病胰岛α和β细胞转化和β细胞再生

使用db/db小鼠的T2D模型进行临床试验,研究结果与T1D一样,GCGR单抗课降低T2D小鼠血糖,升高胰岛素、胰高血糖素及GLP-1,同时也会抑制β细胞去分化,促进β细胞新生,从而增加β细胞的数量。

洪天配教授总结到,目前胰岛素是T1D患者的主要治疗药物,但血糖达标率低。临床试验显示,在T1D患者中,GCGR单抗可减少胰岛素日剂量,改善血糖控制,且不增加低血糖风险;在T2D患者中,GCGR单抗也有较好的疗效和安全性。同时GCGR单抗治疗可诱导T1D小鼠胰岛α细胞向β细胞转化,促进β细胞再生;亦可抑制T2D小鼠β细胞分化,促进β细胞增殖,诱导α细胞向β细胞转化,激活胰腺内分泌前体细胞向β细胞分化,从而促进β细胞再生,这是阻断糖尿病进程潜在的希望。

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关键词:
GCGR单抗,胰岛贝塔细胞再生,第十一届东北内分泌代谢论坛

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