18万人数据研究：这种常见降压药，能够发挥抗肿瘤作用

结直肠癌又称为大肠癌，是一种常见的胃肠道肿瘤疾病，包括结肠癌和直肠癌。全球来看，结直肠癌是所有肿瘤中发病率第3，死亡率第2的疾病，每年全世界约有180万结直肠癌新发病例，发病人数占所有肿瘤发病数的10.9%，约导致86万人死亡，致死人数占所有因肿瘤死亡人数的9.2%，给人类健康带来极大危害。

图1: 地图显示结直肠癌症的年龄标准化发病率（转载自http://globocan.iarc.fr/）

结直肠癌作为第三大癌症类型，手术是其主要的治疗方法，对于转移性结直肠癌患者，在手术之前或之后则需要采用一些细胞毒性治疗方法（如新辅助治疗和放化疗等），因此，多年来，科学家一直致力于改善结直肠癌患者的预后。

实体瘤生长于“血管”，降低血压能否改善患者预后？

在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物与其他肿瘤系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理[1]。

然而，为何抗血管生成药物有如此“神效”？

在肿瘤微环境中，由于周围细胞增殖引起的机械应力压缩，使得肿瘤脉管系统的形式通常呈现不规则的形态。此外，高微血管静水压和跨毛细血管流体运动，与淋巴管引流不良、间质纤维化和间质基质收缩相结合，导致实体瘤间质中积聚液体和高间质液压力 (IFP)。同时，由于高粘性阻力、IFP 的增加导致流经实体瘤区域的血流量降低，这是肿瘤治疗药物向肿瘤部位输送不良的主要原因。

因此，许多科学家提出这样的科学问题——降低实体瘤中的血管压力，能否增加药物输送率？

实际上，高血压是癌症患者常见的合并症，Fraeman 等人的研究发现，约三分之一的癌症患者出现新发高血压，需要强调的是，高血压是癌症患者化疗引发心脏毒性的重要危险因素，因此，血压状况可能因化疗加剧，并相应地对癌症治疗方法有很大的影响[2]。

值得注意的是，血管张力、结构和功能在全身性高血压中也发生改变[3]。常用的高血压治疗方法包括使用钙通道阻滞剂（ARB）、噻嗪类利尿剂（TD）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和肾上腺素能β2受体阻滞剂（BB）。高血压治疗方案的选择主要取决于临床状态、种族和年龄。

基于一些临床前模型，越来越多的证据表明，用于控制高血压的药物也可能干扰肿瘤血管功能和免疫细胞对肿瘤微环境的募集。

这实际上与之前所说的抗肿瘤药物与高血压之间的关系是相反的。但是，降低血压对于癌症患者而言，实际上是“利大于弊”。同时，考虑到高血压治疗可以降低VEGF水平，这也为癌症治疗提供了一条降低风险的新途径[4]。

回归性队列表明：高血压药物可降低结直肠癌的风险，改善患者预后

2021年，一项发布在Cancer Medicine杂志上的研究发现，许多结直肠癌（CRC）患者可观察到血管的改变，最直接的观测数据来源于血压的变化，使用降压药物（AH 药物）可能为支持 I-III期CRC患者治疗提供了一种极具前景的低成本治疗策略[5]。

图2: Associations between initiating antihypertensive regimens on stage I–III colorectal cancer outcomes: A Medicare SEER cohort analysis

该研究纳入共13 982例结直肠癌患者。随访期间，研究患者根据抗高血压药物的使用进行分层。调整Cox比例风险回归显示，在这些患者中，抗高血压药物的使用与癌症特异性死亡率的降低相关（HR: 0.79，95%CI: 0.75~0.83）。

具体来说，ACE抑制剂（HR: 0.84，95%CI: 0.80~0.87）、β受体阻滞剂（HR：0.87，95%CI: 0.84~0.91）和噻嗪类利尿剂（HR：0.83，95%CI: 0.80~0.87）与死亡率降低相关。

同时，经调整癌症分期和治疗后发现，相对于诊断结直肠癌后未使用抗高血压药物的患者，在CRC诊断后开始使用抗高血压药物的患者中，抗高血压药物治疗依从性的增加与降低结直肠癌特异性死亡率之间存在明显的关联（HR: 0.94, 95% CI: 0.90-0.98）。

图3: CRC患者Kaplan-Meier 生存曲线( N  = 11,429)

无独有偶，在2020年7月，一项发布在Hypertension杂志上的回顾性研究也发现，通常用于治疗高血压的药物也会降低患者患结直肠癌的风险[6]。

图4: ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitors/Angiotensin ReceptorBlockers Are Associated With Lower Colorectal Cancer Risk

在该研究中，研究人员纳入187897例受试者，这些患者的结直肠癌基线结肠镜检查均为阴性。排除标准包括结肠镜检查发现的结直肠癌小于6个月、既往结直肠癌、炎症性肠病和结肠切除术。主要纳入标准包括是结肠镜检查后6至36个月诊断为结直肠癌。

其中，30856例受试者（16.4%）是ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂使用者。854例受试者（0.45%）在指数结肠镜检查后6个月至36个月内发生结直肠癌[近端癌：147例（17.2%）]。

该研究分析发现：

首先，服用高血压药物如ACE-i或ARBs的受试者，在接下来的3年内患结肠直肠癌的风险降低了22%；其次，ACE-i和ARBs的药物受益常见于55岁或以上的患者和有结肠息肉病史的患者。

写在最后

事实上，关于高血压与结直肠癌的关系，仍存在相互矛盾的地方，许多科学家认为，由于癌症区域压力相对较高，因此，若癌症患者血压较高，提高了药物输送率，可以说为结直肠癌患者提供“另一种保护作用”，但也有许多学者认为，癌症患者若不控制好血压，其带来的后果（如中风、猝死等）更为严重。

需要注意的是，许多研究已经将高血压与癌症风险的增加联系起来，这也表明，更多的人认为——控制高血压才是预防癌症的一种有效的方法。同时，抗高血压药物也可通过干扰肿瘤微环境和血管系统以及控制血压这两种机制来帮助癌症患者获得更好的疗效。但毫无疑问，这些都仅仅是临床前模型的结论，在未来，我们仍需要更多的证据来证明降压药与癌症的相关性及其潜在的共享机制…

参考资料

1. 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, and 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组, 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版). 中华肿瘤杂志 2020年42卷12期 1063-1077页 MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA BP, 2021: p. Cooperative Innovation Project of Shanghai Chest Hospital.

2. Fraeman, K.H., et al., Incidence of New-Onset Hypertension in Cancer Patients: A Retrospective Cohort Study. International Journal of Hypertension, 2013. 2013: p. 379252.

3. Touyz, R.M., et al., Vascular smooth muscle contraction in hypertension. Cardiovasc Res, 2018. 114(4): p. 529-539.

4. Ferroni, P., et al., Angiogenesis and hypertension: the dual role of anti-hypertensive and anti-angiogenic therapies. Curr Vasc Pharmacol, 2012. 10(4): p. 479-93.

5. Balkrishnan, R., et al., Associations between initiating antihypertensive regimens on stage I–III colorectal cancer outcomes: A Medicare SEER cohort analysis. Cancer Medicine, 2021. 10(15): p. 5347-5357.

6. Cheung, K.S., et al., ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers Are Associated With Lower Colorectal Cancer Risk: A Territory-Wide Study With Propensity Score Analysis. Hypertension, 2020. 76(3): p. 968-975.

作者：林怡婷

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