中山大学附属肿瘤医院最新研究：肝癌检出率或能提升，利用隐私安全计算技术赋能临床科研

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，每年新增恶性肿瘤约1090万例，其中肝细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）高居第6位，每年新增患者约78.2万例，是导致癌症死亡的第二大病因。我国是名副其实的肝癌大国，全世界50%以上的新发和死亡肝癌病例发生在中国，且诊断时多已处于中晚期。世界卫生组织预计，如不采取行动提高治疗的可及性，2015至2030年间中国将有约1000万人死于肝硬化和肝癌。因此实现早期筛查与诊断对于肝癌的有效治疗和改善预后转归尤为重要。

甲胎蛋白的敏感度与特异度差强人意

甲胎蛋白（Alpha-FetoProtein，AFP）是目前临床应用最广泛的HCC 肿瘤相关标志物，根据既往文献，诊断HCC的敏感度为4.0%～31%，特异度为76%～100%。敏感度和特异度均不令人十分满意，尤其在肿瘤直径较小的早期患者中，有约80%的患者血清AFP并未见明显升高。

异常凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin ，DCP)，又称PIVKA-Ⅱ，在维生素K缺乏及γ-谷氨酰羟化酶的情况下，肝细胞不能合成正常地依赖维生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅴ），只能合成无凝血功能的DCP。在HCC中，由于癌细胞不能正常合成凝血酶原前体，凝血酶原前体羧化不足，从而生成大量的DCP。此外据报道，DCP与肿瘤大小、有无血管侵犯及门静脉转移有关。

日本做了大量关于DCP与AFP的研究，但是日本的HCC多以丙型肝炎病毒为主要病因。在那些以乙型肝炎病毒为HCC主要病因的地区， AFP和DCP的情况仍有待研究，这些肿瘤标志物在HCC中的筛查与诊断是否适用，两者联合是否更精准，都有待进一步探索。

AFP+DCP：降低HCC的漏诊率，改善治疗及愈后

2021年6月25日，来自中山大学附属肿瘤医院肝脏外科的研究团队在《肝细胞癌杂志》上发表了一项基于4792例中国患者的甲胎蛋白和异常凝血酶原在肝细胞癌中的预后价值的研究，旨在评估AFP和DCP在以乙肝病毒感染为主的中国患者中的应用价值。

同时，该研究也是计算机前沿技术——隐私安全计算与临床科研结合的示范案例，基于隐私安全计算平台实现数据清洗、结构化、标准化，在隐私安全环境中，实现肝癌患者的筛选，基线、治疗和随访等不同访视阶段的构建和指标数据的采集、质控与统计对比分析，最终输出统计指标表或图等分析结果。在保证原始数据不出平台前提下，实现医疗数据价值的输出、同时提升临床科研效率。

本研究的通信作者之一，中山大学附属肿瘤医院肝脏外科胡丹旦告诉健康界，本次研究选取了中山大学附属肿瘤医院自2016年11月至2019年12月以来的病例，初始纳入17397例肝癌患者。除去资料不全/肝内胆管细胞癌/混合型肝癌/其它病理类型的肝癌以及非初治的患者，共有4792例纳入分析研究。根据患者AFP和DCP的阴性或阳性结果，患者可以分为4组，其中A组2600例（53.4%）AFP和DPC双阳性(AFP≥25 ng/mL, DCP≥40 mAU/mL)，B组362例（7.6%）患者AFP阳性，DCP阴性，C组1211例（25.3%）AFP阴性，DCP阳性；D组619例（12.9%）患者AFP和DCP双阴性。

胡丹旦指出，从研究结果来看，甲胎蛋白对于预后的影响没有异常凝血酶原大。A组，即两种肿瘤标记物都是阳性的情况下，患者不仅预后最差，而且在一些指标表现上也是相对比较恶劣的，比如此类患者的肿瘤大小较大，个数较多，血管侵犯较多等。D组，即两种肿瘤标记物双阴性的患者是预后较好的亚组。而一阴一阳的情况又分两种，一种是B组甲胎蛋白阳性，异常凝血酶原阴性，一种是C组甲胎蛋白阴性，异常凝血酶原阳性。B组，仅甲胎蛋白阳性的这部分患者虽然占比不多，只有362例（7.6%），但是预后反而是最好的，甚至要比AFP、DCP双阴性的患者要好。但是C组，仅DCP为阳性预后相对较差。总结来说，预后由好到差的排列为B、D、C、A。而AFP单阳性的患者会不会是一个特殊的亚群？因为这部分患者的数据提示我们，他们的肿瘤生物学行为相对温和。

“本次研究结果与预期一致，异常凝血酶原的敏感度要高于甲胎蛋白 。在本项研究中甲胎蛋白的敏感度为61.8%，异常凝血酶原的敏感度是79.5%。 而且更重要的在是在38.2%甲胎蛋白阴性的患者当中，有66.2%的患者异常凝血酶原是阳性的，因此如果患者只检测甲胎蛋白，遗漏的概率较大，但是如果再加测一个异常凝血酶原，两者联合，就能大大提高HCC的血清学阳性率，也增强临床诊断的信心。”

由单项检测增加为两项检测，是否会增加检测费用？据健康界了解，AFP和DCP两项同时检测，费用在200元以内，比单项贵一百元左右，这个价格是大众能承受的范围。综上所述，本研究证实在诊断原发性肝癌的过程中，联合检测血清中AFP和DCP水平有利于评估患者病情、评价治疗效果与预后情况，且联合检测的敏感性要高于单一指标检测，而且将两者有机结合起来，能进一步改善肝癌治疗现状。

前沿技术应用：保护患者数据隐私和安全，同时加速临床科研

传统临床科研效率低、利用率低、成本高。从翻看各业务系统患者档案到收集病例到整理Excel录入CRF至少占比整个科研过程的65%时间。并且这部分录入的数据通用性低。在数据安全性方面，由于健康医疗数据属于高度隐私敏感数据，因此对数据平台的安全性和隐私保护上有很高的要求。而本项研究与以往同类研究相比，具有大样本量的优势。样本量充足，研究结果可靠。

胡丹旦表示在数据处理方面，本次研究安排了极少的临床人员就完成了所有指标数据的提取与标准化处理，得益于选用了基于人工智能和隐私计算技术的肿瘤多模态标准化科研大数据平台。该平台由国内隐私计算企业翼方健数公司研发。“研究者需根据入排标准筛选肝癌患者，对需要结构化、标准化的文本数据在平台进行结构化，而且对于检查结果，比如说影像学检查，肿瘤的体积和特征也都能精准地填充在患者表格当中，省时且不易出错。”

基于循证的临床科研越来越注重将生物信息数据和临床诊疗数据相结合作为出发点，通过数据治理将多模态数据转化为可计算、可分析数据。集成科研检索发现、数据授权使用、指标数据采集、智能化流程管理、数据存储计算弹性管理、全生命周期管理于一体。同时支持第三方应用开放，在平台内完成科研全流程，实现科研转化加速的同时提升研究质量。

此外，胡丹旦告诉健康界：“隐私安全计算旨在实现原始数据不出平台，数据在平台内授权使用，平台只输出数据计算结果。不仅可以解决研究者和患者的数据安全和隐私保护问题，同时为临床医生、工程师、统计师、项目管理者等提供一站式数据协作管理。在多协作成员或多中心的研究中，隐私安全计算模式和它所产生的效果优势会越来越突出。”

近年来，由于乙肝疫苗的普及，肝癌的发病率虽然有所下降，但是相对其他疾病而言，肝癌的预后较差，所以从大众角度来讲，我们应时刻警惕肝炎、肝硬化，定期体检筛查，早发现，早期接受综合治疗，以期获得较好的预后。

参考文献

Yang-Xun Pan,et al.Prognostic Values of Alpha-Fetoprotein and Des-Gamma-Carboxyprothrombin in Hepatocellular Carcinoma in China: An Analysis of 4792 Patients .Journal of Hepatocellular Carcinoma 2021:8 657–670

通信作者简介

陈敏山教授

中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主任，中山大学肝癌研究所所长，中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员，中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员。专注于肝癌临床多学科治疗研究，有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗（TACE）的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。　

胡丹旦医生

中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主治医师，毕业于北京协和医学院临床医学八年制，广东省抗癌协会肝癌专委会青年委员，《Hepatobiliary Surgery and Nutrition》助理编辑，国家人事部认证三级口译员，临床和研究方向为以微创手术为主的肝胆系统肿瘤多学科综合治疗，肝肿瘤的二代测序和精准治疗研究。