上海药物所等揭示PI3K抑制剂调控肿瘤免疫机制

2021
08/19

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上海药物研究所
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PI3Kα抑制剂如何调控肿瘤免疫微环境?

PI3Kα可在多种实体瘤中发生高频率基因扩增或激活性突变,是重要的肿瘤治疗靶标。CYH33是中国科学院上海药物研究所等研发的全新结构PI3Kα高选择性高活性抑制剂,目前已完成Ia期临床试验。近期,上海药物所肿瘤研究中心及其合作者在对CYH33进行系列研究基础上,与中科院上海营养与健康研究所合作发现CYH33通过调控肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用,并进一步阐释PI3Kα抑制剂调控肿瘤免疫微环境的机制。

该研究通过比较CYH33对免疫健全小鼠或免疫缺陷小鼠负载的移植瘤生长抑制活性,发现CYH33可能通过调控肿瘤免疫微环境发挥其抗肿瘤作用;通过单细胞测序与多色流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行分析,发现CYH33促进肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润与活化,同时降低免疫抑制性的M2型巨噬细胞和调节性CD4+T细胞的浸润,并诱导免疫记忆的形成;进一步机制研究表明,CYH33促进巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化,解除M2型巨噬细胞对CD8+T细胞的增殖抑制;多组学整合分析发现,CYH33显著促进肿瘤细胞脂肪酸代谢相关通路与游离脂肪酸分泌,而游离脂肪酸能够增强CD8+T细胞的活力,脂肪酸合成酶抑制剂C75能够增强CYH33对小鼠三阴性乳腺癌的抑制活性并增强抗肿瘤免疫反应。

该研究系统揭示了PI3Kα抑制剂对实体瘤免疫微环境的调控作用,为PI3K信号通路调控肿瘤微环境的机制提供了新线索,并为同时靶向PI3K与脂肪酸代谢相关靶点治疗乳腺癌提供了理论依据。

相关研究成果发表在Journal for Immunotherapy of Cancer上。研究得到国家自然科学基金委、中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划项目和中科院科技网络服务计划等项目资助。

论文链接

PI3K抑制剂CYH33通过调控肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用

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关键词:
肿瘤,研究,细胞,PI3K抑制剂,CYH33,乳腺癌

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