肺纤维化药物也跨界？吡非尼酮在HFpEF治疗中疗效初显

谁说只有明星可以玩跨界？

近两年，药物跨界也掀起了一股热潮，最令人瞩目的当属钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，由新型降糖药华丽转身，跻身慢性心力衰竭（心衰）一线治疗药物，开启了心衰治疗的新格局。

本文的“主角”是吡非尼酮——既往用于肺部纤维化的治疗。

英国曼彻斯特大学团队近期发现，吡非尼酮对射血分数保留的心衰（HFpEF）患者有效，可减少患者的心肌瘢痕，改善液体潴留。文章于8月12日发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志。

心肌纤维化、液体潴留均有所改善

心肌纤维化/瘢痕形成是HFpEF的重要病理生理机制。这项Ⅱ期双盲随机对照试验纳入射血分数≥47%、利钠肽水平升高、有液体潴留迹象的心衰患者。接受心脏磁共振扫描（MRI）后，94例存在心肌纤维化的患者按照1:1随机分为吡非尼酮或安慰剂治疗。心肌纤维化定义为心肌细胞外体积≥27%。

一年后，患者接受第二次心脏MRI检查，以测量心脏纤维化的变化情况。与安慰剂组相比，服用吡非尼酮的患者心肌细胞外体积平均下降1.21%（95%CI 2.12%~0.31%，P=0.009），具有统计学意义。

“根据以往研究的数据，心肌纤维化的减少可以转化为死亡率和因心衰住院率的大幅下降，但还需要更大规模的试验来确定这一点。”研究的主要作者之一Chris Miller教授说道。

此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，吡非尼酮治疗组液体潴留的情况也有所改善。Chris Miller教授补充到，液体潴留的改善为以下2点提供了支持：①心肌纤维化与心衰存在因果关系；②心肌纤维化可以作为心衰治疗的有效靶点。

安全性方面，吡非尼酮组和安慰剂组分别有26%和30%的患者出现严重不良事件。其中，吡非尼酮组最常见的不良反应是恶心、失眠和皮疹，与肺纤维化患者服用吡非尼酮后的不良反应类似。

吡非尼酮作用机制

吡非尼酮是一种免疫抑制剂，用于轻、中度特发性肺纤维化。

吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子，如转化生长因子β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

临床前研究表明吡非尼酮既能减少疤痕组织的形成，又能减少心脏现有的疤痕。

期待进一步研究

正如Chris Miller教授所言，期待有朝一日，临床医生能够探索出预防或逆转这些患者疤痕形成的个体化方法，从而减缓心衰的进展。同时，也希望这项工作能促进治疗心脏纤维化和瘢痕形成的进一步发展，并进行Ⅲ期试验，看吡非尼酮是否能改善患者的预后。

参考资料

1.Lung drug hope for heart failure patients. Medicalxpress. AUGUST 13, 2021.

2.Gavin A. Lewis, Susanna Dodd, Dannii Clayton, et al. Pirfenidone in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine. 2021;27:1477-1482. 

3.Pirfenidone reduces scar tissue in patients with heart failure. Medicalxpress. MAY 17, 2021

4.中国医药信息查询平台. 

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