有望替代5α还原酶抑制剂?前列腺癌治疗还有这条路......

2021
07/30

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陶然 / 健康界
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植物甾醇(PS)、多酚(PP)和脂肪酸(FA)可作为潜在治疗前列腺癌的药物。

前列腺癌(CaP)是男性中仅次于肺癌的第二大致命恶性肿瘤,也是全球第五大死亡原因,2018年占男性新增病例的7.1%(1276万),占男性总死亡人数的3.8% (358,989)。根据英国癌症研究中心的数据,每年有超过47500名男性被诊断患有CaP,每45分钟就有1名男性死于CaP。据估计,到2030年,CaP也将成为最常见的癌症,每8名男性中就有1人在一生中被诊断出患有CaP。

CaP是一种恶性肿瘤,由不受调控的前列腺细胞分裂引起,导致细胞异常生长,从而导致癌症可能扩散到身体其他部位。目前CaP的主要治疗方法是手术、放射治疗、质子束治疗、化疗、冷冻手术、高强度聚焦超声和激素治疗,具体取决于临床条件、结果和疾病进展等(Chen&Zhao,2013)。考虑到CaP是一种激素驱动的疾病,特别是在初始阶段,后面的策略在很大程度上是预期的。因此,靶向参与CaP途径机制的激素似乎是制定CaP预防和治疗策略的一种潜在有效方法。近日,一项最新研究报道指出,具有抗5-还原酶活性的植物化学物质预示了前列腺癌治疗的前景。

草药代替合成5αR抑制剂更安全

前列腺的生理功能和病理状况受多种激素和生长因子的调节。例如,雄激素对前列腺的发育和功能以及细胞的增殖和生存都是必不可少的。睾酮(T)是男性体内循环中最丰富的雄激素,由睾丸间质细胞在下丘脑和垂体前叶的控制下合成,并可通过5α还原酶(5αRs)的作用进一步转化为更强效的二氢睾酮(DHT)。

多种植物化学物质抗CAP的研究结果

5αRs可在前列腺内介导快速和不可逆的T转化为DHT,然后与雄激素受体(AR)结合,发挥其生物学功能。5αR存在两种亚型,即1型(5αR1)和2型(5αR2),它们在分子遗传学、结构和生化特性以及组织定位方面存在差异。5αR1主要存在于非生殖器皮肤、头皮、皮脂腺、肝脏、肾脏和大脑,而5αR2广泛存在于前列腺、生殖器皮肤、精囊。

前列腺癌的进展通常取决于肿瘤生长初始阶段的雄激素水平,因此,减少雄激素的产生为雄激素缺乏提供了一个有用的方法,它限制了T的可用性,允许通过5αRs和雄激素受体结合活性最小限度地转化为DHT,抑制5αRs随后将限制DHT的产生,因此代表了CaP风险预防和降低以及整体治疗策略的有效目标。

人工合成的5αR抑制剂(5αRis)可大致分为两类,即甾体类和非甾体类,其开发旨在与5αR结合,而对雄激素或其他甾体受体几乎没有亲和力。到目前为止,最有希望和研究最充分的5αRis是非那雄胺和杜他雄胺。非那雄胺和杜他雄胺的临床治疗显示,CaP患者的DHT平均血清和前列腺内水平均降低。

植物甾醇(PS)、多酚(PP)和脂肪酸(FA)可作为潜在的CaP药物

众所周知,合成药物具有各种不良反应,因此,人们寻求更安全的替代药物,重点关注了草药来源。自古以来,人们就知道传统植物用于治疗各种疾病,此后,利用药用植物从自然界中寻找新药的情况有所增加。植物含有多种生物活性化合物,用于治疗多种疾病,包括癌症。临床使用的现代药物中约有25%来自植物,其中大部分药物是通过研究从传统植物中分离活性化合物而发现的。

越来越多地用于癌症治疗的草药代表了用于开发 CaP 治疗剂的大量新的、有趣的生物活性实体。 这是因为与传统的化疗药物相比,草药植物表现出有利的副作用和毒性特征。 因此,本篇报道的目的是讨论在各种植物中发现的植物化学物质的使用,这些植物化学物质已被证明可以作为替代草药 CaP 药物,并重点关注植物中存在的对 5αRs 同工酶具有抑制活性的植物化学物质类型。

植物化学物质是存在于水果、蔬菜、谷物和其他植物性食物中的具有生物活性的非营养性植物化合物,在这些食物中,食用植物化学物质与降低许多主要慢性疾病的风险有关。已确定的六大植物化学类别是酚类、生物碱、含氮化合物、有机硫化合物、植物甾醇和类胡萝卜素。本篇报道主要讨论了植物化学物质PS、PP和FA作为CaP药物和5αRis的潜力。

多种植物化学物质对5αRs的抑制作用

使用不同类型的CaP细胞系进行的大量体外研究和使用异种移植/肿瘤诱导的动物模型进行的体内研究表明,植物甾醇(PS)、多酚(PP)和脂肪酸(FA)作为潜在的CaP药物具有针对各种机制的能力,包括抑制细胞增殖、迁移和侵袭,以及促进选择性肿瘤细胞凋亡。此外,PS、PP和FA作为潜在的天然衍生5αRis的能力也在许多研究中得到证实,这进一步验证了它们表现出的抗5αR酶活性,可以对雄激素依赖性CaP进展产生有益的影响。

就目前合成的5αRis的结构相似性而言,具有四个“环”特征的PS是最有希望的天然衍生5αRis候选物,并且发现它们对5αR1和5αR2都有效。PP在5αR1和5αR2上也显示出抗5αR活性,尽管缺少一个“环”。实际上,以饱和或不饱和形式存在的FAs与合成的5αRis在结构上没有任何相似之处,但据报道对这两种5αRs都有显著的抑制作用。

所有这些观察结果表明,各种植物化学物质,特别是PS、PP和FA作为靶向5αR活性的潜在CaP药物,这些发现有望帮助下一阶段的人类临床试验,到目前为止,只有合成5ARI在这种环境下进行研究。然而,接下来需要进一步分离这些植物化学物质,特别是从植物源中分离,然后才能将其应用于人类临床环境。总之,植物代表了一个新的植物化学物质库,可以进一步为CaP治疗剂的开发提供一条有希望的路线,特别是在靶向抑制5αRs方面。

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关键词:
植物,化学物质,治疗,前列腺癌

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