非小细胞肺癌恶化飞速?这些分子在“助纣为虐”…

2021
07/20

+
分享
评论
林怡婷 / 健康界
A-
A+

NSCLC的发生与吸烟史、职业环境、电离辐射、肺部慢性感染病病史、遗传等因素均有关,也是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症。

本文为健康界看健日报原创文章,更多深度好文请点击:看健日报

肺癌是临床常见的呼吸系统恶性肿瘤,与其他癌症不同,肺癌是一种独特的疾病,其主要病原体是一种成瘾性产品——由工业制造及推广的“香烟”。大约85%-90%的肺癌病例是由自愿吸烟或非自愿的二手烟引起的。

非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是其主要病理类型,NSCLC的发生与吸烟史、职业环境、电离辐射、肺部慢性感染病病史、遗传等因素均有关。NSCLC是恶化程度高、治疗难度大的肺部癌症,其发病率占所有肺癌发病率的80%~85%[1]。2018年统计数据显示,全球范围内新增肺癌患者超过200万人,而其中由肺癌导致的死亡事件高达近180万人。由此可见,NSCLC的发病率及致死率均较高,严重危及患者的生命健康。此外,NSCLC患者的5年生存率很低,常用的治疗方法包括手术切除、含铂化疗及放疗等,然而常用治疗手段并不能扭转NSCLC患者治疗获益较差的情况,含铂双药化疗后患者的5年生存率低于5%等。

大多数NSCLC患者存在已知的致癌驱动突变

在NSCLC患者中,高达60%的肺腺癌具有已知的致癌驱动突变,受体或蛋白激酶中的这些突变可以刺激复杂的交叉信号转导通路,导致肿瘤细胞不受控制的增长、扩散和生存[2]。目前,靶向治疗主要指在细胞分子水平上通过定位药物在靶点上和肿瘤细胞发生特异性结合,最终在杀灭肿瘤细胞的同时防止对机体正常细胞产生损伤。

图1:NSCLC常见突变[3]

表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶的ErbB家族,通过信号转导通路影响细胞的增殖与凋亡,在NSCLC的发病机制和进展中发挥重要作用,EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)选择性结合EGFR细胞内酪氨酸激酶域的ATP结合位点,达到减弱激酶催化活性和阻断信号转导途径的目的,故EGFR-TKI广泛应用于NSCLC的治疗[4]。PIONEER研究显示,中国大陆子集的整体EGFR突变频率为50.2%,与东亚患者中的研究相似,但远高于白种人肺腺癌患者,除不同的种族分布外,EGFR突变也被认为在腺癌、女性和从不吸烟者中更常见[4]。同时,我们已知最常见的EGFR突变,是外显子21中的L858R点突变和外显子19编码的区域中的小框内缺失,占所有EGFR突变的85%~90%[1]。

鉴于EGFR突变是肺腺癌中常见的突变,因此,针对EGFR突变的TKI被广泛应用于临床。虽然第三代EGFR-TKI已被开发出来,并成功地应用于第一代和第二代药物耐受的肺腺癌患者的临床治疗,部分患者仍然不可避免地出现继发性突变和药物耐受。这些肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗后复发,再次活检时发现肺鳞癌,并且这些肺鳞癌与最初诊断出的肺腺癌具有相同的EGFR突变,说明肺腺鳞癌转分化是EGFR-TKI耐药的潜在机制。寻找NSCLC中更为特异的突变分子及其治疗靶标,也是近年来科学家们研究的主要目标。

最新研究,中国学者发现NSCLC进展新机制

2021年6月,中国学者在Journal of Experimental Medicine杂志上发布了最新研究,该项研究鉴定出肺癌的新型抑癌基因MKRN3,解析MKRN3失活是KRAS突变NSCLC进展的重要分子机制,MKRN3通过泛素化底物PABPC1,抑制RNA识别模体与信使RNA的3‘端多聚A尾部结合,抑制肺癌细胞总蛋白合成从而抑制肺癌的进展[5]。

图2:E3ligaseMKRN3isatumorsuppressorregulatingPABPC1ubiquitinationinnon-smallcelllungcancer

作者从TCGA泛癌基因组数据库入手,在5个独立的NSCLC队列中发现了MKRN3的失活突变,MKRN3突变富集于KRAS突变的肺癌。利用一系列体外肺癌细胞模型、乌拉坦化学诱导MKRN3敲除小鼠肺癌模型、肺上皮细胞特异敲除MKRN3小鼠自发肺癌模型以及蛋白质质谱筛选证明:

1)肺癌病人来源的MKRN3突变(包括错义突变)抑制MKRN3蛋白E3泛素连接酶的活性;

2)MKRN3失活促进NSCLC的增殖和恶性进展;

3)分子机制上,MKRN3直接结合并泛素化其底物PABPC1,PABPC1的泛素化抑制RNA识别模体与真核生物信使RNA的3’端多聚A尾部结合,抑制癌细胞总蛋白合成从而控制肺癌细胞的增殖和恶性进展。

本文为健康界原创,任何机构或个人未经授权均不得转载和使用,违者将追究法律责任!
关键词:
肺癌,治疗,患者,NSCLC,突变

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

相关文章

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏作者

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×
打赏

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!