“衰老时钟” (iAge) 可揭示身体的生理年龄,预测疾病的发生

2021
07/19

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S.Yi / 健康界
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给衰老加一个“信号灯”。

衰老是人类不可避免的自然规律,古有秦始皇遍寻“长生不老药”,今有端粒酶被誉为“长生不老酶”。不同个体在不同生活方式下,有可能导致相同年龄的两个人看起来却完全不像同一年龄段。

图1 同龄人的不同年龄状态(图源网络)

在人类追求抗衰老的持续驱动下,越来越多的研究专注于衰老的发生机制,以期预测人类的实际年龄,评估与年龄相关的患病风险,并为干预衰老过程创造新的机会。

01  人为什么会衰老?与免疫状态密切相关

人生老病死,往复循环,但是人为什么会衰老呢?近30年以来,

科学家们从各个方面深入探索衰老背后的分子机制,并总结了衰老的关键通路和公认的9个指标,这些研究提示着衰老与持续全身性炎症相关。

2019年《Nature》上发表了一篇综述,其中总结了衰老的途径和过程,比如慢性炎症,炎症现在被认为是加速衰老的生物标志物和衰老生物学的标志之一;胰岛素样信号通路,抑制胰岛素信号通路延长寿命;NAD+氧化还原辅酶,在增加寿命和健康寿命的条件下增加等等[1]。

《Cell》的重磅综述表明不同生物体衰老的9个共同特征的标志:基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。这都与持续全身性炎症密切相关[2]。

而进一步,衰老的标志也是驱动生物衰老速度的特定生物机制,由于遗传易感性和环境压力的特定组合,衰老速度转化为不同的多发病模式。而找到生物衰老率的参考指标是了解衰老过程的分子机制的关键[3]。

图2 衰老的标志是驱动生物衰老速度的特定生物机制(图源网络)

02  炎症时钟“iAge”

斯坦福大学心血管研究所团队通过使用血液免疫生物标志物的深度学习方法建立了“iAge”(与年龄相关的慢性炎症)的度量[4],即通过与年龄相关的慢性炎症的指标,来进行慢性炎症评分,从而预测多种慢性疾病包括虚弱、免疫健康、心血管衰老等疾病的发生,更加关键的是它还与百岁老人的长寿预测有关。

图3 iAge文章(Nature Aging)

炎症时钟 (iAge) 是同类中最早使用炎症评估健康的工具之一,主要基于这样一种观点,即随着年龄的增长,他们的身体会经历慢性、全身性炎症,因为他们的细胞受损并释放出引起炎症的分子。这最终会导致他们的组织和器官受损。拥有健康免疫系统的人将能够在一定程度上消除这种炎症,而其他人则衰老得更快。

iAge 通过血液检测衡量炎症可能比通过测量 DNA 的表观遗传变化来评估一个人的生物学年龄更容易,这使 iAge 等工具在临床环境中更实用。而且在未来,人们可以定期进行炎症生物标志物分析,密切关注他们患年龄相关疾病的风险,使iAge 和其他基于炎症的年龄时钟也可以实现个性化治疗的目的。

03  炎症时钟“iAge”的开发与测试

为了开发 iAge,系统生物学家 David Furman 和斯坦福大学心血管专家 Nazish Sayed 的团队分析了 1,001 名年龄在 8-96 岁之间的人的血液样本,它旨在研究慢性全身炎症的特征如何随着人们年龄的增长而变化。

研究人员使用参与者的实际年龄和健康信息,结合机器学习算法,来识别血液中最明确地表明全身炎症信号的蛋白质标记物。其中,免疫信号蛋白或细胞因子 CXCL9 是关键性指标,它主要由血管内层产生,与心脏病的发展有关。

图4 CXCL9是iAge的主要贡献者(Nature Aging)

开发后,为了进一步探讨炎症年龄与超长寿命之间的关系。研究人员通过收集 19名百岁老人的血液并使用该工具计算他们的生物学年龄来测试 iAge评分,结果表明百岁老人的iAge指数较低, 平均值比他们相应的实际年龄低 40 岁,说明iAge 与超长的寿命有关,即免疫系统更健康的人往往更长寿。

最后,科研人员实验验证 CXCL9 是血管功能和细胞衰老的主要调节因子,与多种炎症通路基因的上调、增殖途径的下调、内皮细胞衰老以及亚临床心脏重塑和动脉僵硬度相关,这表明针对 CXCL9 的疗法也可用于预防血管系统和其他生理系统的年龄相关恶化。

04  Another one:血浆蛋白老化时钟

同年,美国索尔克生物研究所发现了一个准确的血浆蛋白质组老化时钟,发表于《Ageing Research Reviews》[5]。该时钟利用 491 种蛋白质输入,可以测量生物年龄,并且在测量来自 370 名 18-69 岁人类受试者的新型血浆蛋白质组学数据集中的年龄时,发现具有极强的预测性(r = 0.95)。

进一步研究表明,这些时钟蛋白主要涉及先天性和适应性免疫系统过程。大多数可测量的时钟蛋白随着年龄增长而显着改变血浆中其表达水平,而且这些蛋白质中有很多在动物模型中调节寿命或参与与年龄相关的疾病,值得一提的是,此模型也发现与免疫相关的CXCL9蛋白可作为预测各种人体组织年龄的时钟蛋白之一。

随着大数据时代的来临,越来越多生物信息学家和临床专家沟通合作,通过临床指标进行人工智能的深度学习,预测疾病以及衰老的发生,以期控制疾病的发生和衰老的进程。iAge的横空出世无疑是目前为止最亮眼的工具。其团队心血管专家Nazish Sayed设想,”如果我们能以更有影响力的方式控制衰老,我认为我们可以有一个更优雅的衰老过程。”这可能也是每个人的期盼与心声。

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关键词:
衰老,端粒酶

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