CIHFC 2021｜黄峻教授：领异标新，新型生物标志物在心力衰竭中的应用进展

心力衰竭（心衰，HF）是 21 世纪心血管病最大的挑战，具有患病率高、死亡率高、再住院率高和医疗花费高的特点。心力衰竭涉及的病理生理机制众多，与之相伴的是众多分子进入体液，成为用于评估病情的生物标记物。越来越多的分子被筛选出来探索作为心力衰竭生物标记物的价值，常用的生物标记物主要反映心脏负荷、心肌损伤、纤维化、炎症反应和氧化应激等几个方面。

图1: 心衰及其生物学标志物

2021年7月9日，在2021中国国际心力衰竭大会（2021 CIHFC）上，来自南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）主任医师黄峻教授，以“领异标新，新型生物标志物在心力衰竭中的应用进展”为题，深入浅出地概括了近年来心力衰竭领域中新型生物标志物的进展。

心衰生物标志物的应用

黄峻教授介绍，心衰生物标志物可用于改善患者预后，主要包括心衰高危人群早期检测筛查、心衰诊断、心衰患者危险分层、评估心衰进展和患者预后以及指导治疗、观察治疗后反应。

其中，利钠肽是发现最早也是应用最广泛的心衰标志物，在各项临床应用中均发挥重要的作用。近年来，各种新型生物标志物不断问世，也为心衰的诊断和治疗提供了更多的帮助。

图2: 3种主要标志物基本特点

心衰预防：利钠肽的预警作用

“利钠肽（BNP/ NT-proBNP）作为心衰早期‘吹哨者’受到重视。”黄峻教授指出，有心血管危险因素、2型糖尿病（T2DM）或冠心病（CAD）患者如无心衰，相对而言预后良好。但如伴血中BNP/ NT-proBNP浓度增高，提示存在心功能障碍。NT-proBNP应常规用于作心衰危险人群的筛査分类，以发现高危人群，并排除从预防性治疗中不能获益的低危患者。

图3: 利钠肽（BNP/NT-proBNP）对心衰预后（死亡率）的预测价值

2017年发布的GUIDE IT研究发现，不同组间的HFrEF患者NT‐proBNP变化量无显著差异。但GUIDE‐IT研究的事后分析发现，相比男性患者，女性患者的临床风险因素较少，接受药物治疗的强度较低。当校正不同性别患者心衰治疗强度的差异和临床风险后，早期达到NT‐proBNP目标可能使女性患者获益更多。

新发心衰的“吹哨者”预警作用：高敏肌钙蛋白（hs-cTn）

心力衰竭的诊治过程中，cTn可用于诊断急性心肌梗死等心力衰竭的原发病，也可应用于心力衰竭的危险分层。在无心肌缺血的心力衰竭患者中，如果cTn水平持续升高则反映心肌细胞存在进行性损伤和坏死，提示预后差，死亡率和住院风险增加。cTn联合BNP测定能更好地预测心力衰竭患者的死亡风险增加。

图4: cTn浓度与首次HF风险有相关性

基质裂解素2(ST2)和可溶性ST2(sST2)

“ST2作为一种新型生物标志物，近年来应用越发广泛，是未来发展的主要方向之一。ST2，是由IL1RL1基因编码的心脏应激的蛋白质生物标志物，为白细胞介素-1受体家族成员，表达为跨膜（ST2L）和可溶性同种型（sST2）两个亚型，sST2已被证明与心脏肥大，纤维化和心室功能障碍在生理上有关。”黄峻教授说道。

据了解，ST2的临床应用价值包括血浆中sST2水平在炎症性疾病如MI，心力衰竭以及COPD，肺炎和败血症中升高；sST2则代表了患者出现不良心脏重塑和组织纤维化的可能性和严重程度，其常出现在MI，ACS或心力衰竭恶化中。近几年来，ST2的临床应用主要聚焦于新发心衰的预测作用。

经治疗后sST2下降的幅度亦可能帮助预测不良事件风险，急性心力衰竭治疗后sST2下降至少20%的患者预后改善更明显。国内外心力衰竭指南均推荐sST2作为危险分层和评估预后的生物标记物之一，在利钠肽之外提供额外的预后信息。鉴于sST2与心肌僵硬度增加和舒张功能下降相关，因此其与HFpEF的关系也值得关注。

图5: ST2的临床应用——新发心衰的预测作用

另外，ST2也应用于心衰的诊断。ST2与左室舒张末压（EDP）有相关性，可以辅助HFpEF的诊断。目前，HFpEF的诊断尚缺乏公认的可靠标准，定义为出现心衰症状但EF未出现显著降低的临床情况，具有很强的主观性。因此，结合生物标志物对 HFpEF的诊断很有意义。与正常或轻度升高的左室EDP患者相比，中度或重度升高的左室EDP患者的血清ST2水平更高。ST2水平随着舒张负荷的增加而成比例地增加。同时，有研究对孤立性舒张性心力衰竭和左室收缩功能正常的患者进行了ST2检测，与对照组相比，这些患者的血清ST2水平更高。同样，BNP也较对照组升高。

值得注意的是，ST2也常用于心衰的预后评估。在慢性心衰的预后评估中，ST2可作为心衰患者预后评估的参考，重复测量出现动态升高者提示预后差。在急性心衰的预后评估中，ST2单次测量或多次测量动态升高提示急性心衰患者预后不良。与此同时，ST2对HFpEF的预后评估也有一定作用。

图6: ST2的主要临床应用

图7: ST2和NT-proBNP两者的异同

研究显示，无论急性心衰还是慢性心衰，ST2水平越高，预示着患者心肌纤维化越严重，心衰程度越高，而心肌纤维化与心肌重构都是导致心衰发病与死亡的重要原因，ST2作为反映心肌纤维化的指标，在评价药物疗效方面同样有着不可忽视的作用。

目前ST2在心衰患者中的应用流程尚无明确指南推荐，可参考国外学者的推荐应用流程：

图8: 心衰使用ST2流程的建议

黄峻教授强调，“心衰的精准管理需要应用生物学标志物。新型生物学标志物成为研究的热点。但目前得到充分肯定并已广泛应用的有3种：BNP/NT-proBNP、肌钙蛋白和ST2。新的研究表明BNP/NT-proBNP、肌钙蛋白已可用来筛查和预测发生心衰的高危人群。ST2作为心衰主要标志物之一，在急慢性心衰的诊断、危险分层和评估预后，以及指导治疗上均有临床价值。还可与BNP/NT-proBNP联合，提供更准确和丰富的信息。”