上海药物研究所揭示磷酸化依赖的泛素降解底物研究最新进展

2021
07/13

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中国科学院上海药物研究所
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全面揭示了蛋白磷酸化修饰在 SCF 复合体介导的底物蛋白泛素化降解过程中的普遍性和特异性,为深入研究磷酸化修饰和泛素化修饰的交互作用(cross-talk)提供了崭新的思路。

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞内调控蛋白质降解和维持细胞蛋白质稳态的主要途径,其中 SKP1-CUL1-F-box (SCF)泛素E3连接酶复合物属于最大的Cullin-RING泛素E3连接酶家族成员,其介导细胞周期运转、DNA损伤修复、肿瘤发生发展等许多关键生理病理过程。

通常而言,SCF通过识别底物蛋白上被磷酸化修饰后的特定结构域(也称作磷酸化降解结构域“phosphodegron”),从而泛素化底物后进行降解。尽管已有较多针对SCF底物的研究报道,但目前尚缺乏对磷酸化依赖的SCF泛素化底物的系统性认识,是SCF泛素E3连接酶研究的一个重要科学问题。

2021年7月2日,中科院上海药物所谭敏佳课题组和江苏海洋大学刘彬教授团队共同在 Cell Death & Differentiation杂志上在线发表了题为“Global identification of phospho-dependent SCF substrates reveals a FBXO22 phosphodegron and an ERK-FBXO22-BAG3 axis in tumorigenesis”的研究成果。

研究人员利用定量蛋白质组学和磷酸化组学的方法,建立了磷酸化依赖的泛素化降解底物数据集。通过独辟蹊径的磷酸化底物筛选新策略,全景式鉴定了SCF泛素E3连接酶底物的磷酸化位点,并且发现了全新的受SCFFBXO22识别的磷酸化降解结构域XXPpSPXPXX,全面揭示了蛋白磷酸化修饰在 SCF 复合体介导的底物蛋白泛素化降解过程中的普遍性和特异性,为深入研究磷酸化修饰和泛素化修饰的交互作用(cross-talk)提供了崭新的思路。

该研究还通过多种分子生物学和蛋白质组学策略,首次揭示了SCFFBXO22为BAG3的泛素E3连接酶,FBXO22通过对ERK催化的BAG3 的S377位点的磷酸化进行识别,进而促进BAG3的泛素化降解,进一步证明了ERK-FBXO22-BAG3调控轴在肿瘤发生发展中的新机制。

系统性筛选磷酸化依赖的泛素降解底物及分子生物学机制研究

该研究论文的第一作者包括刘萍、丛小骥、贾兴隆和廖生洁,上海药物所谭敏佳研究员和江苏海洋大学刘彬教授为共同通讯作者。该项工作得到了上海药物所黄敏研究员以及上海交通大学张健教授的指导和帮助。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。

全文链接

https://www.nature.com/articles/s41418-021-00827-7

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关键词:
泛素,蛋白酶,蛋白质降解,复合物,磷酸化

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