LncRNA研发领域高速发展，它是肿瘤免疫未来之星吗？

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近年来，免疫疗法已成为癌症研究的一个重要领域，肿瘤微环境中免疫状态的失衡在癌症的发生和发展中起着重要作用。然而，在肿瘤免疫发生的过程中，机体内究竟是哪些成分发挥着不可或缺的作用呢？随着基因组学的快速发展，全转录组分析揭示一类新的非蛋白质编码转录物“非编码RNAs”，同时，长链非编码RNA（longnon-codingRNAs，LncRNAs）犹如一匹黑马闯入了人们的视线，不少科学家开始思考，LncRNAs是否也在影响肿瘤免疫的过程？

图1LncRNA与多种癌症相关[1]

LncRNA是免疫系统中的关键调控元件

早在多年以前，科学家就发现哺乳动物基因组转录了大量功能未知的长链非编码RNA（LncRNAs），LncRNA是指长度超过200个核苷酸，缺少完整的开放阅读框，是一类缺乏或只有有限蛋白编码能力的RNA转录本[2-4]。这些RNA在十几年前，一直被认为是转录“噪音”，是一类不需要存在的物质。但近年来的研究发现，LncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。

图2：LncRNA的作用机制图[5]

有学者认为，LncRNA是免疫系统中的关键调控元件，调控免疫细胞的活化和稳态，并在不同免疫细胞谱系的发育和分化中发挥重要作用。同时，LncRNA参与调控肿瘤免疫微环境的基因重编程，参与肿瘤微环境中免疫反应的各种过程，引起特定免疫细胞亚群在组织的异常浸润或比例失调，影响肿瘤的免疫逃逸和免疫治疗效果。

另外，近年来的研究揭示，LncRNA在免疫系统和肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用，而成为免疫学和肿瘤学的焦点，它的异常表达常伴随着肿瘤的发生、发展和侵袭[5]。大量研究表明LncRNAs可以调节免疫细胞的分化及功能，如T细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞等，同时LncRNAs还可以募集多种免疫抑制因子，影响肿瘤微环境，进而使肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。因此，LncRNAs在免疫治疗的新兴作用中成为近年来的研究热点。

LncRNAs在癌症转移中的作用

今年5月，美国科学家在《NatureReviewsCancer》杂志（影响因子=53.030）发布了一篇“重量级”综述，归纳总结了LncRNAs在肿瘤转移中的发展现状。作者首先回顾了LncRNAs是如何在促转移步骤（包括上皮间充质转化、侵袭和迁移和器官营养定殖）中发挥作用，以及如何通过影响肿瘤免疫微环境（TEM）促进癌细胞转移；另外，还详细讨论了体内表型特征良好的LncRNAs，并强调了其机制共性，如在TGFβ-ZEB1/ZEB2轴及NF-κB通路的作用，还对存在争议的机制进行了不同角度的诠释[6]。

图3：LongnoncodingRNAsincancermetastasis

文中指出，LncRNA在基因调控中起重要作用，包括调控基因激活和沉默、X染色体失活、选择性剪接和转录后调控等。LncRNA通过各种不同的机制来实现这些功能，包括充当分子支架（scaffolds），引导染色质修饰酶，充当竞争性内源性RNA（ceRNA），也可以“吸附（sponge）”microRNA或蛋白质促进或抑制长程（long-range）染色质相互作用（例如，LUNAR1或CCAT1），甚至可通过转录过程的本身来起作用。同时，其他的LncRNA相关分子机制也正在涌现，例如核结构的协调（orchestration）、环状LncRNA的形成以及引起与其相互作用的mRNA的不稳定。这些和LncRNA功能相关的其他机制已经在其他地方进行了综述，并有望发现更多的机制。

图4：长链非编码RNA参与侵袭转移级联的多个过程

作者认为，LncRNA已经成为癌症通路的关键调控因子，也可作为疾病的生物标志物。最初，LncRNA仅仅是分子生物学的一个特征，而现在已发现其与大多数癌症标志都有着密切关系——如肿瘤细胞持续增殖、永生化、逃避生长抑制因子、诱导血管生成、抵抗细胞死亡及发生转移。重要的是，就像蛋白编码基因一样，遗传变异是肿瘤发生的基础，LncRNA也会在恶性肿瘤中发生扩增、删失或突变。很多LncRNA位于肿瘤基因组中重复发生拷贝数变异的区域，其中包括FAL1，其基因组的扩增可抑制生长抑制基因CDKN1A。PVT1在许多癌症中也经常发生扩增，在乳腺癌和其他肿瘤的启动子区也发现了高频（recurrent）突变。