LncRNA研发领域高速发展,它是肿瘤免疫未来之星吗?

2021
07/06

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林怡婷 / 健康界
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LncRNAs是否也在影响肿瘤免疫的过程?它未来是否有望突破肿瘤逃逸因子的限制,成为新的治疗靶点?

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近年来,免疫疗法已成为癌症研究的一个重要领域,肿瘤微环境中免疫状态的失衡在癌症的发生和发展中起着重要作用。然而,在肿瘤免疫发生的过程中,机体内究竟是哪些成分发挥着不可或缺的作用呢?随着基因组学的快速发展,全转录组分析揭示一类新的非蛋白质编码转录物“非编码RNAs”,同时,长链非编码RNA(longnon-codingRNAs,LncRNAs)犹如一匹黑马闯入了人们的视线,不少科学家开始思考,LncRNAs是否也在影响肿瘤免疫的过程?

图1LncRNA与多种癌症相关[1]

LncRNA是免疫系统中的关键调控元件

早在多年以前,科学家就发现哺乳动物基因组转录了大量功能未知的长链非编码RNA(LncRNAs),LncRNA是指长度超过200个核苷酸,缺少完整的开放阅读框,是一类缺乏或只有有限蛋白编码能力的RNA转录本[2-4]。这些RNA在十几年前,一直被认为是转录“噪音”,是一类不需要存在的物质。但近年来的研究发现,LncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。

图2:LncRNA的作用机制图[5]

有学者认为,LncRNA是免疫系统中的关键调控元件,调控免疫细胞的活化和稳态,并在不同免疫细胞谱系的发育和分化中发挥重要作用。同时,LncRNA参与调控肿瘤免疫微环境的基因重编程,参与肿瘤微环境中免疫反应的各种过程,引起特定免疫细胞亚群在组织的异常浸润或比例失调,影响肿瘤的免疫逃逸和免疫治疗效果。

另外,近年来的研究揭示,LncRNA在免疫系统和肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用,而成为免疫学和肿瘤学的焦点,它的异常表达常伴随着肿瘤的发生、发展和侵袭[5]。大量研究表明LncRNAs可以调节免疫细胞的分化及功能,如T细胞、树突状细胞(DC)、巨噬细胞等,同时LncRNAs还可以募集多种免疫抑制因子,影响肿瘤微环境,进而使肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。因此,LncRNAs在免疫治疗的新兴作用中成为近年来的研究热点。

LncRNAs在癌症转移中的作用

今年5月,美国科学家在《NatureReviewsCancer》杂志(影响因子=53.030)发布了一篇“重量级”综述,归纳总结了LncRNAs在肿瘤转移中的发展现状。作者首先回顾了LncRNAs是如何在促转移步骤(包括上皮间充质转化、侵袭和迁移和器官营养定殖)中发挥作用,以及如何通过影响肿瘤免疫微环境(TEM)促进癌细胞转移;另外,还详细讨论了体内表型特征良好的LncRNAs,并强调了其机制共性,如在TGFβ-ZEB1/ZEB2轴及NF-κB通路的作用,还对存在争议的机制进行了不同角度的诠释[6]。

图3:LongnoncodingRNAsincancermetastasis

文中指出,LncRNA在基因调控中起重要作用,包括调控基因激活和沉默、X染色体失活、选择性剪接和转录后调控等。LncRNA通过各种不同的机制来实现这些功能,包括充当分子支架(scaffolds),引导染色质修饰酶,充当竞争性内源性RNA(ceRNA),也可以“吸附(sponge)”microRNA或蛋白质促进或抑制长程(long-range)染色质相互作用(例如,LUNAR1或CCAT1),甚至可通过转录过程的本身来起作用。同时,其他的LncRNA相关分子机制也正在涌现,例如核结构的协调(orchestration)、环状LncRNA的形成以及引起与其相互作用的mRNA的不稳定。这些和LncRNA功能相关的其他机制已经在其他地方进行了综述,并有望发现更多的机制。

图4:长链非编码RNA参与侵袭转移级联的多个过程

作者认为,LncRNA已经成为癌症通路的关键调控因子,也可作为疾病的生物标志物。最初,LncRNA仅仅是分子生物学的一个特征,而现在已发现其与大多数癌症标志都有着密切关系——如肿瘤细胞持续增殖、永生化、逃避生长抑制因子、诱导血管生成、抵抗细胞死亡及发生转移。重要的是,就像蛋白编码基因一样,遗传变异是肿瘤发生的基础,LncRNA也会在恶性肿瘤中发生扩增、删失或突变。很多LncRNA位于肿瘤基因组中重复发生拷贝数变异的区域,其中包括FAL1,其基因组的扩增可抑制生长抑制基因CDKN1A。PVT1在许多癌症中也经常发生扩增,在乳腺癌和其他肿瘤的启动子区也发现了高频(recurrent)突变。

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关键词:
肿瘤,LncRNA,LncRNAs,作用,转移

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