解放军总医院等发现钙化性主动脉瓣疾病新的潜在治疗靶点

2021
06/30

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钙化性主动脉瓣疾病 (CAVD) 的发病率和死亡率仍然很高,而治疗选择有限。

2021年6月28日,华中科技大学董念国,解放军总医院曹丰及中南大学金鑫共同通讯在European Heart Journal (IF=22.67)在线发表题为“DUSP26 induces aortic valve calcification by antagonizing MDM2-mediated ubiquitination of DPP4 in human valvular interstitial cells”的研究论文,该研究发现双特异性磷酸酶 26 (DUSP26) 在钙化主动脉瓣中显著上调。以正常饮食或高胆固醇饮食 (HCD) 喂养的 ApoE-/- 小鼠感染了携带 DUSP26 短发夹 RNA 的腺相关病毒血清型 2,以检查 DUSP26 沉默对主动脉瓣钙化的影响。DUSP26 沉默改善了 HCD 治疗的 ApoE-/- 小鼠的主动脉瓣钙化,这可以通过主动脉瓣叶中厚度和钙沉积减少、超声心动图参数改善来证明,并降低主动脉瓣中成骨标志物(Runx2、osterix 和骨钙素)的水平。这些结果在成骨培养基诱导的人瓣膜间质细胞中得到证实。免疫沉淀、液相色谱-串联质谱和功能测定表明二肽基肽酶 4 (DPP4) 与 DUSP26 相互作用以介导 DUSP26 的钙化作用。高 N6-甲基腺苷水平上调 CAVD 中的 DUSP26;反过来,DUSP26 通过拮抗Mouse Double Minute 2 (MDM2)  介导的 DPP4 泛素化和降解来激活 DPP4,从而促进 CAVD 进展。

总之,DUSP26 通过抑制 DPP4 降解促进主动脉瓣钙化。该研究结果确定了以前未认识到的 CAVD 中 DPP4 上调机制,表明 DUSP26 沉默或抑制是阻止 CAVD 进展的可行治疗策略。

钙化性主动脉瓣疾病 (CAVD) 因与主动脉硬化和狭窄相关的高发病率和死亡率而造成负担。目前,CAVD 没有药物治疗。针对 CAVD 危险因素的干预措施,如降脂治疗,未能抑制 CAVD 进展。手术和经导管主动脉瓣置换仍然是最有效的治疗选择;然而,它们通常会引起并发症,并且长期效果不佳。因此,正在进行研究以确定更合适的治疗方案。人类主动脉瓣间质细胞 (hVIC) 向成骨细胞样表型转换被认为是瓣膜钙化的基本标志。因此,防止 hVIC 成骨分化的有效策略可能提供新的CAVD治疗方法。

双特异性蛋白磷酸酶 (DUSP),也称为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 磷酸酶,是使苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化的蛋白。DUSP 与动脉粥样硬化有关,其病因与 CAVD 相似。双特异性磷酸酶 26 (DUSP26) 是 DUSP 家族成员,通过使 fas 相关蛋白与死亡域 7 去磷酸化来调节细胞增殖,并已被提议作为转化生长因子 β 激活激酶 1 (TAK1) 靶向治疗非酒精性脂肪的靶点。Go′mez-Banoy 等人报道了 DUSP26 抑制减轻了 2 型糖尿病。此外,DUSP26 与 p38 MAPK 依赖的小鼠心脏新生心肌细胞增殖调节有关。尽管如此,DUSP26 在 CAVD 中的作用仍然未知。

文章模式图(图源自European Heart Journal )

二肽基肽酶 4(DPP4;也称为 CD26)是一种在不同器官中广泛表达的膜结合酶。DPP4 已被提议作为心脏代谢疾病的治疗靶点,例如动脉粥样硬化、2 型糖尿病和 CAVD。DPP4可以调节 hVIC 中的成骨分化。然而,DPP4 具有多种生物学功能,DPP4 抑制可能会增加心力衰竭和关节痛的风险。因此,更好地了解 DPP4 的作用可能会导致 CAVD 有效疗法的开发。

在这项研究中,进行了组织微阵列,发现 DUSP26 在人钙化主动脉瓣 (CAV) 中高度表达。DUSP26 上调是由 hVIC 中的 N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰介导的,并且与体外和体内的 CAVD 进展有关。通过结合其 C 端结构域,DUSP26 抑制了 hVIC 中Mouse Double Minute 2 (MDM2) 诱导的 DPP4 泛素化和降解。 因此,DUSP26 耗竭可能代表 CAVD 的新治疗策略。

参考消息:

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehab316/6310285?redirectedFrom=fulltext

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关键词:
钙化性,主动脉瓣疾病,成骨分化,心力衰竭,关节痛

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