CAR-T是“超跑”还是“公交”?我国首款CAR-T细胞结构详解…

2021
06/28

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林怡婷 / 健康界
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阿基仑赛注射液在中国作为第一个CAR-T细胞产品已然获批,它的价格几何?老百姓能用得起CAR-T细胞治疗癌症吗?且看下文分解...

CAR-T细胞,即嵌合抗原受体-T细胞(chimeric antigen receptor T-cell),是近年来备受瞩目的肿瘤免疫治疗的疗法之一。可以说,CAR-T细胞治疗是肿瘤免疫治疗领域的一大“巨头”,其研发密度是其他免疫疗法“望尘莫及”的程度。近日,中国国家药监局(NMPA)最新公示,复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛,代号:FKC876)已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

图1: 截图来源——NMPA官网

根据NMPA官网显示,阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂,由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)制备,用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤)。该品种的上市为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者提供了新的治疗选择。

阿基仑赛注射液本质为“第二代CAR-T细胞”

阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学(Gilead Sciences)旗下公司Kite公司引进Yescarta(也称为Axicabtagene Ciloleucel)技术,并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。此前,Yescarta已在美国获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。同时,它也是欧洲第一款获批上市应用的CAR-T产品,适应证有复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。

实际上,CAR-T免疫细胞治疗是通过基因工程修饰患者自体T细胞,以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子,由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。根据CAR-T细胞的发展历程,这款在中国上市的CAR-T细胞疗法,其本质是第二代CAR-T细胞。

CAR的结构可分为胞外段(主要由识别靶标的scFv组成)、跨膜段以及胞内段(传递激活信号)。迄今为止,根据CAR结构的不同, 我们可以将CAR-T 细胞分为无共刺激信号CAR-T 细胞( 第1 代)、单一共刺激信号CAR-T细胞(第2 代)、双/多共刺激信号CAR-T 细胞(第3 代)和精准CAR-T 细胞(第4 代)等4 个发展阶段。这4 代CAR-T 细胞的胞外识别区都是抗体的V 区或其衍生片段( 如单链抗体V 区片段,ScFV等等),跨膜区也并无很大区别,所以一般以CAR的胞内段结构进行它们的阶段划分。

图2: 常见的CAR结构[1]

需要强调的是,第二代CAR-T细胞在第一代CAR-T细胞的基础上,在胞内段添加了一个来自共刺激分子CD28或者CD137(4-1BB)的ITAM区,胞外的抗原识别区与靶抗原结合后,可使T细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号[2]。这使得第二代CAR-T细胞的活化能力远远强于第一代,同时也在临床治疗中展现了令人惊喜的治疗效果。一般认为,CD28所传递的活化信号,相较于CD137更强,可使T细胞在较短时间内达到很高的杀伤活性;CD137所传递的活化信号则会维持的更加持久。而本次在中国上市的阿基仑赛注射液(即Yescarta)是一款胞内信号为CD28及CD3-zeta 共刺激结构域、通过逆转录病毒进行基因改造,从而靶向CD19的第二代CAR-T细胞疗法。

图3: 阿基仑赛注射液(Yescarta)——CAR结构分解[3]

阿基仑赛注射液“弥补”了淋巴瘤二线治疗方案中的空缺

目前,阿基仑赛注射液获批的适应证包括复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤,主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类,其中后者更为多见。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),发病率约为非霍奇金淋巴瘤的30%-40%[4]。初治的患者通过利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(R-CHOP)方案治疗后可获得约80%的缓解率,但依然有30%的复发率,患者经过二线治疗后再次复发预后极差[5]。可以说,寻找更有效的DLBCL二线治疗方案,一直是众多临床研究的目标,而阿基仑赛注射液的获批,也刚好弥补了我国在DLBCL二线治疗方案中的空缺。

根据既往发布的临床试验结果:

ZUMA-1队列评估了Yescarta在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。ZUMA-1的长期随访结果显示,随访≥4年(中位数,51.1个月),Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解,中位总生存期(OS)为25.8个月,4年OS率为44%。

ZUMA-5队列使用Yescarta治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)患者,分析结果可得,有94%的患者获得了缓解,而对照队列中仅为50%(中位随访26.2个月),优势比(OR)为16.2(95%CI:5.6-46.9)。与对照队列接受的当前疗法相比,Yescarta将死亡风险降低了58%(HR=0.42;95%CI:0.21-0.83,p=0.01),将疾病进展、复发或死亡风险降低70%(HR=0.30;95%CI:0.18-0.49,p<0.001)。ZUMA-5队列的中位PFS和OS均未达到,而对照队列的中位PFS和OS分别为12.7个月和59.8个月。

ZUMA-12队列使用Yescarta治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL),这项多中心、开放、单臂2期临床研究中期结果显示,Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤,单次输注后85%患者产生应答 (ORR),74%患者获得完全缓解(CR),中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。

简而言之,阿基仑赛注射液(Yescarta)已经在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中获得了巨大的成功,且正在扩展其在淋巴瘤中的适应证。

CAR-T细胞治疗价格赛过“豪华跑车”,老百姓能否负担?

资料显示,在国外获FDA批准的首个CAR-T细胞产品Tisagenlecleucel,来自诺华公司,被许可用于治疗儿童和年轻成人的B急性淋巴细胞白血病,每位患者的治疗价格为475,000美元。Kite公司的抗CD19 CAR-T细胞产品Yescarta (Axicabtagene ciloleucel),主要用于弥漫性大B细胞淋巴瘤,每位患者的治疗价格也高达373000美元。而其他类型的CAR-T细胞造价也在35-50万美元之间,该费用仅用于T细胞生产,不包括的其他方面(如患者护理),由于患者经常需要接受重症监护,因此其他方面的费用可能也十分昂贵[6]。

由此可见,自体来源的CAR-T细胞是“顶级奢侈品”,价格不亚于一辆豪华跑车,并不是普通老百姓可以享用的。因此,在我国首款CAR-T细胞疗法获批后,也有人有这样的疑问:“国内首款CAR-T产品,患者用得起吗?”

复星医药董事长兼首席执行官吴以芳今年3月底接受采访表示:“这款产品在国外的价格是37.3万美元左右,在国内会尽可能提升可及性,我们会用组合价格策略,尽可能满足不同支付能力消费者的需求,使得需要的患者尽可能用上。当然因为它是个性化的药物,总体来说成本还是非常高的,我们不会定这样高的价格,但是由于这个药卓越的疗效再加上确实非常大的生产成本,所以(国内的)价格会在一个合理的范围内,但也不会是一个很小的数字。”

其实,CAR-T细胞与常规的药品不一样,细胞治疗是一种“私人订制”疗法,且生产环节复杂,所以成本非常高昂。具体来说,CAR-T治疗需要快速完成抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、运输和给药。生产全过程需要无菌控制,同时防止不同产品之间的交叉污染,单个产品规模虽小,但是操作复杂,耗时、耗力,目前多个环节都需要人工操作,机器无法取代。

根据目前的推断,阿基仑赛注射液(Yescarta)的价格虽然会低于国外,但一个疗程预估会超过30万,这也并不是普通家庭能够负担得起的。有学者认为,CAR-T细胞治疗在中国的定价会经历和PD-1抑制剂一样的“价格战变化”,从最开始的年治疗费也在三四十万元,到现在纳入医保治疗费最低可达5万元。在未来,随着其他同类产品未来逐渐上市,相信CAR-T细胞治疗的价格也能逐渐“亲民”;另一方面,如何通过降低CAR-T制备的成本来惠及更多患者,这是一个全球性的挑战。

最后,虽然目前CAR-T在血液肿瘤方面疗效显著,但在实体瘤上由于肿瘤异质性等原因,目前的研究还有待突破。总体显示,CAR-T细胞治疗肿瘤是真实有效的,其有效率为30%~70%,甚至可以高达90%以上。作为一种新的癌症治疗手段,阿基仑赛注射液在中国获批,将为中国接受了二线或以上系统性治疗后,复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。期待随着更多研究的开展,CAR-T细胞疗法,能为更多癌症患者尤其是实体瘤患者带来生存获益。

参考资料:

1. Gill, S., M.V. Maus, and D.L. Porter, Chimeric antigen receptor T cell therapy: 25years in the making. Blood Reviews, 2016. 30(3): p. 157-167.

2. Maher, J., et al., Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ/CD28 receptor. Nature Biotechnology, 2002. 20(1): p. 70-75.

3. Papadouli, I., et al., EMA Review of Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta) for the Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Oncologist, 2020. 25(10): p. 894-902.

4. Sehn, L.H. and R.D. Gascoyne, Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity.Blood, 2015. 125(1): p. 22-32.

5. Tilly, H. and M. Dreyling, Diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010. 21 Suppl 5: p. v172-4.

6. Graham, C., et al., Allogeneic CAR-T Cells: More than Ease of Access? Cells, 2018. 7(10).


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关键词:
CAR-T细胞,淋巴瘤,价格战

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