2021 CGOG丨何义富教授：HER2阳性胃癌未来可期，多项研究用数据“说话”

据最新GLOBOCAN数据显示，2020年中国胃癌发病率占全球43.9%，我国新确诊的癌症患者突破了457万人。近年来，随着分子生物学在胃癌及其相关信号通路上的研究进展，胃癌的治疗与诊断得到了很大的进步，其中分子靶向治疗因高效、低毒、高定向性等优点，已广泛应用于胃癌的治疗。

靶向治疗能够准确识别和攻击肿瘤细胞中的异常蛋白，同时不会对正常细胞造成损害。目前已知的靶标包括人类表皮生长因子（EGF）受体、人类表皮生长因子受体 2（HER2）、血管内皮生长因子VEGF）受体、雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）和肝细胞生长因子（HGF）受体等。

然而，后TOGA时代HER2阳性胃癌的发展如何？今后胃癌抗HER2的未来又将是怎样？在2021 CGOG大会上，中国科学技术大学附属第一医院何义富教授带领大家回顾了胃癌抗HER2的发展历程并进行了总结分析。

后TOGA时代HER2阳性胃癌的发展

ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，含欧洲、拉丁美洲和亚洲多个中心，我国也有多家中心参与其中。何义富教授表示，ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的地位，在该研究中，曲妥珠单抗联合化疗的中位OS达到13.8个月，ORR达47%。其中探索性分析显示，在IHC 2+/FISH+或IHC 3+的患者中，曲妥珠单抗联合化疗的OS达到16.0个月。

看到这项研究的阳性结果，我国同样开展了真实世界研究，其中EVIDENCE研究观察了不同HER2状态下中国胃癌患者的治疗模式。此研究发现，队列I（HER2阳性经曲妥珠单抗治疗）OS达到22.3个月，相比ToGA试验结果，OS仍获得明显延长。

那么，若将曲妥珠单抗跨线使用后效果又是如何？T-ACT研究通过一线曲妥珠单抗，二线曲妥珠单抗联合化疗治疗的方案发现，曲妥珠单抗跨线使用未能延长患者PFS和OS。何义富教授指出，曲妥珠单抗是大分子单抗，这一特性明显具有优势，像诸如LOGIC研究、Tytan研究发现拉帕替尼这类小分子单抗皆未能延长患者OS。

何义富教授同样思考，使用双靶治疗晚期胃癌是不是效果会更好？JACOB研究通过帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性的转移性胃癌或胃食管结合部癌的方案发现，化疗+曲妥+帕妥未能延长一线OS。

面对这些阴性结果，HER2阳性晚期胃癌ADC药物治疗效果同样引发了大家的深入探究。有研究者发现T-DM1治疗HER2阳性胃癌无生存获益，然而，为何同样又是阴性结果？研究团队发现原因主要在于：经过曲妥珠单抗治疗后，HER2状态可能会发生改变，并且转移灶和原发灶的HER2表达存在差异，而T-DM1是不可裂解的连接子，因此不会产生旁路杀伤效应。

为此，由沈琳教授牵头的C008研究考虑到了这一问题，并且寻找到了新的突破点。C008研究是针对RC48治疗HER2过表达（IHC2+或3+）且既往接受过≥2种系统化疗的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的II期研究。

该研究结果显示，患者中位OS达7.9个月，PFS达4.1个月，总体ORR达24.4%，且不受既往治疗影响。而在既往接受过≥3L治疗的患者中，ORR仍然能达到25%。

目前肿瘤的免疫治疗被认为是治疗肿瘤领域极具发展前景的一种方法，对此，何义富教授特别介绍了KEYNOTE-811研究。KEYNOTE-811研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。

KEYNOTE-811研究中期分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR高达74.4%，其中完全缓解率（CR）更是达到接近对照组的4倍，达到了11%（对照组3%）。

胃癌抗HER2的未来之路

谈及胃癌抗HER2的未来，何义富教授首先从PETRARCA研究出发，介绍了围手术期为食管腺癌HER2阳性患者的治疗。该研究中，实验组在FLOT基础上联合帕妥珠单抗-曲妥珠单抗，最终pCR达到了35%。

考虑Margetuximab在曲妥珠单抗基础上优化了Fc段后具有增强ADCC效应，另有研究者注意到了Margetuximab联合免疫治疗优势并开展了一系列研究，如CP-MGAH22-05研究。该研究结果显示，ITT人群92例患者的ORR为17%，mOS达13个月。

与此同时，何义富教授补充介绍了靶向HER2双特异性抗体ZW25的相关研究以及HER2双特异性抗体KN026的相关研究。

综上，尽管HER2阳性胃癌被认为是一类特殊的胃癌亚群，然而，何义富教授通过众多研究总结认为，在众多学者的不断探索努力之下，HER2阳性胃癌未来可期，靶向治疗与免疫治疗尤为值得关注。

打赏