两篇同期《自然》:又一类阿尔兹海默症潜在靶点被看清

2021
06/18

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文汇报
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目前,科学家在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体,其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等,是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的治疗靶点。

代谢型谷氨酸受体(mGlu)属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族,是人体内最重要的神经递质受体之一。近日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组、王明伟研究组和柳红研究组联合中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和华中科技大学刘剑峰研究组,在C类GPCR结构与功能研究领域取得了一系列重要进展,两篇相关研究论文于伦敦时间2021年6月16日下午16时在国际顶级学术期刊Nature上“背靠背”在线发表。

目前,科学家在人体内共发现了8种代谢型谷氨酸受体,其功能涉及学习、记忆、情绪以及疼痛感知等,是阿尔兹海默症和精神分裂症等疾病的治疗靶点。然而,迄今尚无靶向这类受体的药物成功上市,因此其结构与功能研究对神经精神类疾病的新药创制具有重要意义。

与其它类型的GPCR相比,mGlu等C类GPCR具有独特的激活机制,受体必须形成同源或异源二聚体才能行使功能。但是,长期以来不同类型二聚化对于受体活性的调控机制和该类受体如何激活G蛋白等细胞内效应蛋白一直不清楚。

长期从事结构生物学研究,尤其是GPCR研究的中科院上海药物所吴蓓丽、赵强、王明伟等研究组,在此类蛋白的结构解析上,取得了一系列重要进展。

▲代谢型谷氨酸受体结构示意图。代谢型谷氨酸受体在神经元兴奋中发挥关键作用,是神经精神系统疾病的重要治疗靶点。图中处于不同功能状态的三个mGlu2结构用绿色飘带图表示,从左上到右下依次为非激活态、激活中间态和完全激活态。完全激活态结构中的G蛋白的三个亚基分别用橙色、灰色和蓝色表示。

他们解析了多种人源代谢型谷氨酸受体处于不同功能和不同二聚化状态下的三维结构,还解析了mGlu2跨膜结构域分别与两种负性变构调节剂(NAM)结合的复合物结构,并在此基础上开展了系统的功能研究。

吴蓓丽告诉记者,所谓“二聚化”,就是两个相同的(同源)或不同的(异源)mGlu搭档。在中枢神经系统内,存在大量谷氨酸,所以弄清它们与受体如何作用,对于理解很多神经性疾病非常重要。

“我们这次研究主要集中于mGlu2、4、7,其中给mGlu2拍了很多不同状态下的‘高清照’,从非激活、激活中间态,到完全激活状态。”吴蓓丽介绍,研究团队发现,这两个受体“搭档”的其中一个,会帮另一个“拗”出特定“造型”。这种“造型”就可以激活一系列细胞内的信号通路。

“我们发现,C类GPCR的行为方式与A类、B类受体差异非常大,这让我们对生命调控的复杂与精细,又有了新的理解。”吴蓓丽说。

这是首次对代谢型谷氨酸受体从非活化到完全活化状态精细构象变化过程的全面阐释,并揭示了其同源和异源二聚体复杂的信号转导模式,为深入认识该类受体在中枢神经系统中的功能调控机理提供了重要的依据,对于全面认识C类GPCR的信号转导机制具有重大意义。

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关键词:
阿尔兹海默症,老年痴呆,精神分裂症,治疗靶点

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